一名患有红斑性肢痛症的埃及儿童对新疗法有反应：病例报告和文献综述
抽象的
红斑性肢痛症是一种罕见的临床综合征，其特征是发作性红斑、发热和剧烈灼痛，通常涉及四肢。对于受影响的人来说，这种疾病可能导致严重的长期发病率。不幸的是，到目前为止，还没有确定的治疗方法。本病例报告描述了一名埃及儿童，该儿童在很小的时候就出现了原发性红斑性肢痛症，对盐酸西替利嗪治疗有部分反应。这份轶事病例报告可能对未见过这种疾病的临床医生具有诊断价值。
一名 34 个月大的右撇子哈米特男孩，之前身体健康，没有任何重大既往病史，2 岁时出现双脚阵发性疼痛。他的母亲报告说，他的脚部局部发热和红斑，但从未延伸到踝关节以外。这种疼痛是由劳累和/或暴露在高温下引起的，可通过降温措施缓解。根据患者的病史和发作期间的全面身体检查，诊断为红斑性肢痛症。没有发现局部或全身感染的证据。通过广泛的诊断检查，排除了导致症状的其他原因。我们的患者对布洛芬（15 毫克/千克/剂量）每天三次没有反应，但口服非镇静抗组胺药盐酸西替利嗪（2.5 毫克/千克/每天一次）后症状有所改善。当孩子尝试性停用盐酸西替利嗪 1 个月后，症状加重，重新开始使用盐酸西替利嗪治疗后症状缓解。此前尚未有报道称盐酸西替利嗪对红斑性肢痛症儿童有此效果。
红斑性肢痛症是一种临床综合征，其病因、诊断和治疗存在争议。我们描述了一个 34 个月大的埃及儿童的病例，该儿童在幼年时就表现出原发性红斑性肢痛症。我们认为这是文献中第一篇此类埃及病例报告。该患者对盐酸西替利嗪的部分反应可能为我们理解这种神秘疾病提供了新的线索。
介绍
红斑性肢痛症 (EM) 是一种罕见的儿童疾病，其特征是发作性红斑、温热和灼痛，通常累及四肢 [1]。EM 可能是原发性的（可能是散发性的或家族性的），也可能是继发于其他原因，包括但不限于自身免疫性疾病、骨髓增生性和/或神经病变 [2]（表 1）。
症状由体力活动和/或温暖环境引发，可通过降温缓解。发作可能持续数分钟至数小时。早期识别 EM 很重要，但由于该疾病罕见，因此很难识别 [3]。
病例介绍
我们的患者是一名 34 个月大的右撇子哈米特族男孩，他出现双侧剧烈疼痛、双脚发热和潮红的隐匿性间歇性发作，每次发作持续数分钟至数小时。这些症状的发病年龄为 2 岁。他的症状趋于对称，局限于双脚，从未延伸到踝关节近端；运动和/或暴露于温暖的温度（例如用毯子盖住双腿）会诱发和加重这些症状，而使用冷水等降温措施可以缓解这些症状。他的家人中没有类似疾病史，在发作前也没有服用过药物。他以前没有输血史。他看起来不错，没有急性病的表现。多次就诊的体格检查显示：生命体征正常；没有苍白、黄疸或发绀；没有器官肿大或淋巴结肿大；只有他的双脚呈红色（图 1）且发热。我们进行了广泛的调查以排除引起双下肢疼痛和/或潮红的其他疾病以及排除继发性 EM。
图 1
在某一事件中为我们的案例进行摄影。
该患儿检查结果显示全血细胞计数（CBC）正常，血清免疫球蛋白E（IgE）滴度正常（11IU/mL），血清胆固醇（146mg/dL）和甘油三酯（49mg/dL）正常，血清尿素（16mg/dL）和血清肌酐（0.7mg/dL）正常，肝酶正常（丙氨酸氨基转移酶22U/L和天冬氨酸氨基转移酶34U/L），血清尿酸正常（3.7mg/dL），抗链球菌溶血素O滴度阴性，尿液分析和粪便分析正常。空腹血糖和餐后2小时血糖分别为89和122mg/dL。
此外，双足及双腿骨骼X光检查及双下肢动脉多普勒检查结果正常，双侧腓神经传导速度正常，骨髓活检正常。盆腔及腹部超声检查及脑部CT检查均正常。
皮肤活检显示符合原发性EM诊断的非特异性改变（图2），表现为真皮毛细血管内大量血管扩张，伴有稀疏的血管周围单核细胞浸润，部分血管内皮衬里肿胀。缺乏继发性EM中出现的内膜增厚和血栓。
图 2
该病例的皮肤活检。
他接受布洛芬 (15mg/kg/剂量，每日三次) 治疗 2 至 3 周，但症状未缓解，但他报告对盐酸西替利嗪 (2.5mg/kg/每日一次) 有部分反应。当孩子作为测试停止使用盐酸西替利嗪 1 个月时，他的症状加重，但在重新开始西替利嗪治疗时症状得到缓解；发作的频率和严重程度都降低了。建议他的母亲避免所有加剧症状的情况，并在发作期间让孩子的下肢接触冷空气 (风扇)，避免孩子接触冷水或冰水，以免双下肢缺血。建议她到儿科诊所进行常规随访评估，以便进行 CBC 随访，并在必要时进行任何其他必要的检查。最后，根据临床病史和检查结果诊断为原发性 EM。
讨论
1878 年，米切尔 [4] 描述并命名了“红斑性肢痛症”；“红斑性肢痛症”这一名称反映了涉及四肢（melos）的发红（erythros）和疼痛（algos）的特征性表现。不幸的是，目前没有确诊性诊断测试，诊断基于发病期间的仔细病史和体格检查。随着数码摄影的出现，照片对于记录红斑事件非常有帮助。热成像可以显示患处皮肤温度升高，但这对于确诊并非必要条件 [2,3]。
由于患者在症状轻微时无法识别该病，因此很难计算 EM 的发病率和患病率，医生可能无法做出诊断，因为这是一种罕见且相对未知的疾病。 预计发病率为每年每百万 2.5 至 3.3 人 [5]，挪威人口的患病率为每百万 18 至 20 人 [6]。 瑞典最近的一项回顾性研究报告称，每 100,000 人口的发病率为 0.36 例 [7]。 埃及 EM 的发病率和患病率尚不清楚，值得注意的是，此病例可能是埃及报告的第一例病例。
成人型 EM 的年龄分布广泛，大多数病例发生在 50 至 60 岁之间；早期报告显示，早发性 EM 的中位发病年龄为 10 岁[5]。
明尼苏达州梅奥诊所的研究人员对 32 例儿科病例进行了 37 年的分析，得出结论：大多数病例不是遗传性的，而且病情进展各不相同。目前尚未确定安全可靠的治疗方法；儿科人群中 EM 的发病率很高，有时甚至会导致死亡 [8]。
在一项挪威病例系列研究中 [7]，原发性组（早发性和特发性成人发病性疾病）的年龄范围为 7 至 76 岁，继发性组（继发性 EM）的年龄范围为 18 至 81 岁。在一项回顾性研究中，梅奥诊所于 1970 年至 1994 年间对 168 名 EM 患者进行了检查，中位年龄为 60 岁，年龄范围为 5 至 91 岁 [5,8]。
我们孩子的年龄被认为是出现原发性（或特发性）EM 的最早年龄之一，这与少数研究报告的结果一致，这些研究报告称，在某些家庭中，EM 在 3 岁或更小的时候发病[9–11]。
梅奥诊所系列研究显示，男女性比例为 1:3，而在对 60 例因骨髓增生性疾病导致的 EM 病例的回顾中，这一比例为 3:2 [5,7,8]。
由于有证据表明 EM 与骨髓增生性疾病和系统性肥大细胞增多症之间存在关联，因此进行了初始 CBC 和分化计数以及骨髓检查，结果显示值正常。正常 CBC 排除了其他血液疾病，包括恶性贫血、原发性血小板增多症、真性红细胞增多症、骨髓增生异常综合征以及血栓性和免疫性血小板减少性紫癜 [1,3]。进行了血红蛋白电泳以排除慢性溶血性贫血，尤其是镰状细胞性贫血，当未检测到任何异常时，这可能阐明儿童的症状。
几位作者 [5,7] 报告称，EM 症状的出现可能比可检测的骨髓增生性疾病早几年。因此，我们的患者被告知定期进行随访评估是有益的。EM 可能继发于结缔组织疾病 [2]，例如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征和血管炎，但临床表现和实验室检查排除了这些疾病，因为自身免疫检查结果正常。该自身免疫检查包括：正常的 CBC 和红细胞沉降率、阴性类风湿因子以及抗核抗体、抗 Smith 抗体和抗脱氧核糖核酸 (DNA) 抗体。
据报道，某些药物（例如溴隐亭）、食用蘑菇和汞中毒 [2,12] 可导致继发性 EM，但这些因素可通过病史和临床检查排除。
在我们的病例中，X光检查未发现患者下肢动脉钙化，且血压正常，血清胆固醇和甘油三酯水平正常，多普勒显示双下肢血流正常，排除了雷诺氏综合征、血栓闭塞性脉管炎等类EM综合征。
神经病变（包括糖尿病性神经病变）、多发性硬化症和脊髓疾病是与 EM 相关的一些神经系统疾病 [2]；通过正常的尿液分析、空腹和餐后 2 小时血糖水平以及双侧腓神经的正常神经传导速度可以排除这些疾病。盆腔和腹部超声检查和脑 CT 检查结果正常，这些检查是为了排除肿瘤原因，尤其是星形细胞瘤。
造成这种疾病的确切病理机制尚不清楚，但已提出了几种理论来解释其病理生理学，包括血管病变和/或神经病变假设。根据微血管动静脉 (AV) 假说 [13,14]，症状是由皮肤微血管血流分布受损、AV 分流管的体温调节血流增加和灌注不足引起的组织缺氧引起的。Mork 及其同事 [15] 所做的研究支持这一假设，即在原发性 EM 发作期间，AV 分流管的体温调节血流增加，而 Orstavik 及其同事则认为 EM 可能是由于 C 纤维的超敏性所致 [16]。
Daviset 等人[17] 的一项前瞻性研究表明，EM 与一种主要为小纤维的神经病变和一种血管病变有关，血管病变伴有间歇性血流增加和 AV 分流。局部细胞代谢可能增加。然而，尚不清楚哪一个是起始事件或原发性异常。
Kimet 等人 [18] 报道了原发性 EM 患者的 SCN9A 基因突变，该基因编码 Nav1.7 钠通道。Cumminset 等人 [19] 证明，Nav1.7 通道的这些突变会导致激活发生超极化转变并缓慢失活，从而导致钠通道长时间保持开放。
Dib-Hajjet 等人 [20,21] 证实了 Nav1.7 通道中的另一个 F1449V 突变，该突变也会降低放电阈值，并在原发性 EM 中产生感觉神经元的异常重复放电。已发现近十几种 Nav1.7 突变。这些突变被发现是家族性 EM 的病因。
Drenth 和 Waxman [22]、Dib-Hajjet 等人 [23] 和 Min-Tzu 及其同事 [24] 报告称，编码电压门控钠通道 Nav1.7 α 亚基的人类 SCN9A 基因突变被发现是原发性 EM 的病因。最近在台湾患者中发现了三种 SCN9A 基因错义突变，包括一种家族性突变（I136V）和两种散发性突变（I848T、V1316A）。V1316A 是一种新突变，尚未被鉴定。从拓扑学上讲，I136V 位于 DI/S1 区段，I848T 和 V1316A 分别位于 DII 和 DIII 结构域的 S4-S5 连接区。
总体而言，这些变化反映了外周感觉和交感神经元的过度兴奋，这有助于原发性 EM 症状的产生。
我们的孩子进行了皮肤活检，发现了前面提到的非特异性变化；这与许多研究发现的相同变化一致[14,15,25]。
如表 2 所示，目前尚不清楚原发性（或特发性）EM 的普遍有效治疗方法。治疗的主要方法是支持和避免诱发因素。局部措施包括冷却或抬高肢体，以有效减轻或缓解症状。还应建议患者使用安全的降温方法，例如风扇和空调，而不是冷水本身，因为冰块或将肢体浸入冰水浴中会导致皮肤坏死和溃疡 [5,8]。
采用普萘洛尔、加巴喷丁、三环类抗抑郁药、硝普钠、钙通道阻滞剂、静脉注射利多卡因和口服美西律等药物治疗，在少数病例中有一些症状改善，而且主要发生在成人患者中，而不发生在儿童患者中[26–31]。
影响电压门控钠通道的药物很有前景，尽管前列环素可能有一定的疗效，一些患者使用加巴喷丁或高剂量镁也取得了缓解 [32–34]。一些罕见的 EM 患者可能对卡马西平治疗反应良好，尤其是那些有 Nav1.7 通道突变的患者 [35]。
最近的研究表明，有可能根据原子级结构建模预测 EM 患者对钠通道阻滞剂治疗的反应 [36]，这提出了一种可能性，即未来可能对 EM 患者进行基因分型，并通过药物基因组学前瞻性地预测对各种药物的反应。我们无法对我们的病例进行基因研究，因为费用昂贵；我们依靠明确的病史和临​​床表现来诊断我们的病例。最后，在比较不同治疗方式的研究中，基因研究可能更有价值。
抗组胺药在 EM 治疗中经常被忽视，但这些药物具有强大的血管作用，在困难病例中应考虑使用 [37]。已发表的报告描述了两例使用赛庚啶缓解的病例和三例使用匹佐替芬显著改善的病例，匹佐替芬是经证实对 5-HT2 受体具有血清素拮抗作用的抗组胺药。红斑性肢痛症协会 (TEA) 在其 2006 年 6 月的通讯中报道了使用低剂量赛庚啶持续 10 年的缓解 [37,38]。
TEA 调查显示，约 40% 的抗组胺药使用者的 EM 得到适度改善，而 60% 的 EM 没有改善。一名 TEA 成员报告称，使用不同剂量的地氯雷他定、氯苯那敏和苯海拉明后，EM 得到明显改善 [37]。
至于非镇静性抗组胺药盐酸西替利嗪，一些先前的报道 [2,8,37] 未观察到任何改善，这与我们的病例相矛盾。这可能促使我们思考一种慢性长期局部过敏反应的新理论，该理论基于原子级结构建模，启发了我们病例中尽管血清 IgE 滴度正常，但对西替利嗪的反应。
据报道，一名患有血清阴性多关节炎的女性患者通过静脉注射免疫球蛋白加病因治疗成功治愈了继发性 EM [39]。
患肢可能出现溃疡、坏死和坏疽。手指坏死或皮肤溃疡伴有继发感染可能导致截肢。至少有一名患者因需要持续降温来控制症状而出现近乎致命的低体温症 [5,8,37]。
结论
EM 是一种罕见的临床综合征，其病因、诊断和治疗存在争议。我们描述了一个 34 个月大的埃及儿童的病例，该儿童在早期就出现了原发性 EM。我们认为这是罕见的早期发病病例之一，我们认为这是文献中第一篇此类埃及病例报告。该病例对盐酸西替利嗪的部分反应可能为我们理解这种神秘疾病提供了新的线索。
同意
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