甲状腺乳头状癌间变性伴恶性胸腔积液多发肺转移一例
抽象的
分化良好的乳头状甲状腺癌在远处转移部位发生间变性的情况很少见。据我们所知，这是第一例在多发性肺转移灶中发生乳头状甲状腺癌间变性并伴有恶性胸腔积液的尸检病例报告。
我们报告一例日本男性 61 岁尸检病例，该患者患有甲状腺乳头状癌间变性，伴有多发性肺转移，并出现恶性胸腔积液，尸检前细胞学检查难以诊断。患者有 1 个月的进行性呼吸困难病史，左胸腔积液检查发现血性渗出物，甲状腺球蛋白升高；但胸水中的恶性细胞甲状腺球蛋白阴性。
值得注意的是，分化型甲状腺癌的间变性转化可能发生在肺转移中，并可能是恶性胸腔积液的原因。
介绍
甲状腺乳头状癌是甲状腺最常见的恶性肿瘤，预后相对较好。然而，高分化乳头状甲状腺癌的间变性罕见，预后极差 [1]。分化型乳头状甲状腺癌在远处转移部位的间变性极为罕见。到目前为止，据我们所知，英文文献中仅报道了一例转移性甲状腺乳头状癌在肺内发生间变性，且该患者没有恶性胸腔积液 [2]。据我们所知，本报告是第一例在尸检病例中描述的多发性肺转移性乳头状甲状腺癌发生间变性并伴有恶性胸腔积液，该病例在尸检前难以诊断。
病例介绍
一名 61 岁的日本男性患者，有 1 个月的进行性呼吸困难病史，于 2011 年 4 月转诊至我院。2001 年，他因分化良好的乳头状甲状腺癌接受了全甲状腺切除术，但未发现间变性迹象。此后，他一直接受放射性碘-131 (131I) 治疗，直到 2003 年，因为多发性肺结节被诊断为甲状腺癌转移。他入院时进行的胸部 X 光检查显示左侧大量胸腔积液（图 1A）。自 2003 年以来，计算机断层扫描显示多发性肺结节大小增长非常缓慢（图 1B）。血清甲状腺球蛋白和促胃泌素释放肽升高（分别为 93.2 ng/mL 和 75.2 pg/mL），而其他肿瘤标志物，包括癌胚抗原 (CEA)、碳水化合物抗原 19-9 (CA19-9)、唾液酸 Lewis X 和神经元特异性烯醇化酶，均为阴性。尝试对左上叶的一个肺结节进行经支气管活检，但活检器械无法正确插入目标病变。通过胸腔穿刺检查左侧胸腔积液显示血性渗出物（总蛋白 4.6 g/dL、白蛋白 2.8 g/dL、乳酸脱氢酶 191U/L），甲状腺球蛋白增加（198.9 ng/mL）。胸水中 CEA、CA19-9 和腺苷脱氨酶均为阴性。胸水细胞学检查显示腺癌阳性（图1C）。用胸水制成的细胞块也显示腺癌的证据，包括乳头状细胞簇，细胞核不规则，位于周围，呈条索状结构，肿瘤细胞在免疫组化上呈甲状腺转录因子1（TTF-1）阳性，但表面活性载脂蛋白A和甲状腺球蛋白阴性。当时，由于恶性胸水的病理学表现以及尽管肺结节进展非常缓慢，但出现大量胸水，因此认为恶性胸水的来源不是乳头状甲状腺癌，而是原发性肺腺癌。患者因肺炎、咯血导致全身状况恶化，无法接受全身化疗，于2011年10月去世。尸检发现双肺多发结节，左肺部分肿瘤直接侵犯心包、胸膜，腹膜、肝脏、胰腺、脾脏、双侧肾上腺、主动脉旁淋巴结、骨髓均有转移灶。组织学检查发现双肺结节部分为典型的甲状腺乳头状癌形态，呈乳头状，核呈毛玻璃状，核内有包涵体，但大部分肿瘤为多形性未分化成分，无滤泡结构，甲状腺球蛋白阴性，两种不同的组织学区域间有过渡区（图2A）。分化型肿瘤细胞由甲状腺球蛋白阳性和甲状腺球蛋白阴性两部分组成（图2B、2C），未分化型肿瘤细胞甲状腺球蛋白阴性（图2D）。TTF-1在分化型和未分化型区域均为部分阳性（图2E、2F），与胸腔积液标本相符。综合以上结果，提示多发性肺转移中的乳头状甲状腺癌为间变性。
图 1
病例临床表现。（A）2011 年入院时进行的胸部 X 光检查显示左侧大量胸腔积液。（B）2003 年（左图）和 2011 年入院时（右图，胸腔积液引流后）进行的计算机断层扫描显示多个肺结节（黄色箭头）。（C）胸腔积液的细胞学表现。图中显示了具有位于外围的不规则细胞核的细胞簇（红色箭头）。比例尺：100μm。
图 2
尸检时肺转移性肿瘤的显微镜检查结果。（A）苏木精和伊红染色。图中显示了分化型乳头状结构（图像左侧）和未分化成分（图像右侧）之间的过渡区。（B、C、D）甲状腺球蛋白的免疫组织化学染色。图中显示了分化型乳头状癌（甲状腺球蛋白阳性（B，箭头）和阴性（C））以及未分化成分（甲状腺球蛋白阴性）（D）。（E、F）甲状腺转录因子 1 的免疫组织化学染色。图中显示了分化型乳头状癌（甲状腺转录因子 1 阳性）（E）和未分化成分（甲状腺转录因子 1 阳性）（F）。比例尺：200μm（A-D）、50μm（E、F）。
讨论
未分化甲状腺癌是最具侵袭性的甲状腺癌，仅占所有甲状腺肿瘤的 1% 至 2% [1]。未分化甲状腺癌的预后很差，中位生存期为 4 至 12 个月，5 年生存率为 1.0% 至 7.1% [3]。尽管未分化甲状腺癌的发病机制尚不清楚，但从先前存在的分化型甲状腺癌向未分化转化已成为一种公认的过程 [3]。事实上，据报道，23% 至 90% 的未分化甲状腺癌伴有分化型成分 [3]。乳头状甲状腺癌是与未分化转化相关的最常见的甲状腺癌类型 [1]。
间变性最常发生在甲状腺和区域淋巴结中，而乳头状甲状腺癌在多个远处转移部位发生间变性已有报道，包括颌下腔 [4]、腹膜后 [5]、肝脏 [6]、乳房 [7]、肩部 [8] 和肺 [2]。在这些病例和本病例中，在最初诊断为甲状腺乳头状癌后 5 至 20 年后才发生间变性。因此，应注意的是，即使经过长期随访，转移部位也可能出现间变性。
在我们的患者中，尸检前很难诊断出乳头状甲状腺癌的间变性。一般来说，转移性甲状腺癌不考虑在恶性胸腔积液的鉴别诊断中，因为原发性甲状腺癌是胸腔积液的极为罕见的原因。据报道，恶性胸腔积液在所有甲状腺癌中的患病率为 0.25% [9]。此外，在我们的患者中，胸腔积液中的肿瘤细胞在免疫组织化学中呈 TTF-1 阳性，但甲状腺球蛋白呈阴性，这使得更难确定恶性胸腔积液的来源是甲状腺。
细胞形态学研究表明，转移性高分化乳头状甲状腺癌的恶性胸腔积液中的肿瘤细胞对甲状腺球蛋白具有免疫反应性，而间变性癌则以失去甲状腺球蛋白表达而闻名 [9]。在我们的患者中，胸腔积液中的肿瘤细胞显示出腺癌的证据，但甲状腺球蛋白呈阴性，这表明这些细胞来自甲状腺球蛋白免疫阴性的乳头状甲状腺癌成分。然而，我们患者的胸水中含有高水平的甲状腺球蛋白。虽然胸水中甲状腺球蛋白水平升高可能仅仅反映了血清甲状腺球蛋白水平高，但有报道称，胸水中甲状腺球蛋白升高可能是诊断转移性甲状腺癌（胸腔积液的原因）的潜在生物标志物 [10]。
分化和未分化成分之间存在过渡区，提示原有乳头状甲状腺癌发生了间变性。尽管间变性的分子发病机制尚不完全清楚，但据报道，一些基因突变（包括 BRAF、RAS、CTNNB1（β-catenin）、TP53 和 PIK3CA）与间变性

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