一名糖化血红蛋白水平异常的糖尿病患者偶然发现血红蛋白 E 变异体：病例报告
抽象的
糖化血红蛋白是评估长期血糖控制的著名指标。然而，糖化血红蛋白测量的准确性可能会受到血红蛋白变异体的影响，这使得在血糖控制方面确定和解释糖化血红蛋白值不仅困难而且容易产生误导。这里我们介绍的是尼泊尔首例患有 2 型糖尿病且血红蛋白为 E 的患者，由于糖化血红蛋白水平虚假而被偶然诊断。
一名 45 岁的印度蒙古族女性，有 9 年左右的 2 型糖尿病病史，但随访依从性不佳，被转诊至我们机构进行血浆空腹和餐后血糖水平以及糖化血红蛋白检测。发现空腹和餐后血糖偏高。两种不同的高效液相色谱 (HPLC) 方法均检测到非常低的糖化血红蛋白，这迫使我们打电话给患者询问详细的病史和过去的检查记录。该患者已知患 2 型糖尿病约 9 年，并不定期来随访。大约 4 年前，她因疲劳、严重头痛、腹部疼痛、不适和头晕到一家医疗机构就诊，持续了几个月，检查结果显示血糖过高。她被转诊至加德满都的一家三级医院，医院给她开了二甲双胍 500 毫克，每日一次 (OD)。由于她的糖化血红蛋白报告异常，她随后被送往国家公共卫生实验室进行重复检查。她的血液和尿液检查结果被送往医院。全血细胞计数结果显示红细胞和白细胞计数高，平均红细胞体积低，红细胞分布宽度变异系数高。其他参数，包括血清电解质、肾功能检查、肝功能检查和尿常规检查，均在正常范围内。外周血涂片显示小细胞低色素红细胞，有一些靶细胞。血红蛋白电泳显示血红蛋白 E 百分比非常高，血红蛋白 A2 百分比非常低，血红蛋白 A 和血红蛋白 F 比例正常。诊断为纯合血红蛋白 E，并建议进行家庭筛查。
临床医生应意识到，对于患有血红蛋白 E 和其他血红蛋白变异的患者，使用离子交换高效液相色谱法估算糖化血红蛋白的局限性。如果临床印象和糖化血红蛋白检测结果不符，应使用基于不同原理的第二种方法测定糖化血红蛋白值，并通过其他检查确认血糖状态，最好是不受血红蛋白变异影响的检查（例如，硼酸亲和色谱法、果糖胺试验、糖化白蛋白试验、口服葡萄糖耐量试验、连续血糖监测等）。如果结果一致甚至可疑，也应怀疑存在血红蛋白变异，应通过进一步评估和检查予以确认。
介绍
糖化血红蛋白 (HbA1c) 最初在半个世纪前被认定为糖尿病患者中的“异常”血红蛋白 [1]，现在已成为糖尿病患者长期血糖控制的知名标志 [2]，反映了约 3 个月期间的平均血糖水平。血糖控制是发展为长期并发症的重要因素，HbA1c 与患上糖尿病相关慢性并发症的风险密切相关 [3]；因此，它不仅是一种诊断工具，而且还是糖尿病高危人群的筛查工具 [4]。然而，HbA1c 测量的准确性会受到红细胞生成、糖化、红细胞破坏和血红蛋白 (Hb) 变异的存在等多种因素的影响 [5]，这使得在血糖控制方面确定和解释 HbA1c 值不仅困难，而且会产生误导 [6]。这里我们介绍一例 Hb 变体 HbE 病例，该病例在一名 2 型糖尿病患者身上偶然诊断出来，最初怀疑是因为用离子交换高效液相色谱 (HPLC) 检测到的 HbA1c 水平反复异常，因此通过 Hb 毛细管电泳进一步检查以确认诊断。据我们所知，这是尼泊尔第一例在 2 型糖尿病患者身上偶然诊断出 HbE 的病例，全部原因是 HbA1c 水平异常。
病例介绍
一名 45 岁的印度蒙古族女性，有 9 年的 2 型糖尿病病史，并且最近 4 个月一直在接受药物治疗，她前往 Teku 的国家公共卫生实验室 (NPHL) 检测血浆空腹和餐后血糖水平和 HbA1c。
我们用高效液相色谱 (HPLC) Biorad VARIANT II 测试了 HbA1c，结果显示 HbA1c 仅为 1.1%（图 1）。当天的对照测试在范围内。空腹血糖和餐后血糖分别为 173 mg/dL 和 280 mg/dL。用 HPLC TOSO 7234X 重新检查患者样本，结果显示 HbA1c 为 2.1%。鉴于此，我们联系了患者并建议其进行全血细胞计数 (CBC) 和血红蛋白电泳。我们详细了解了患者的病史，并要求提供过去进行的检查记录。
图 1
通过 HPLC 检测 HbA1c
据患者称，大约 9 年前（患者本人不确定具体日期），她身体状况良好，但随后出现排尿增多、口渴加剧、虚弱无力和偶尔头晕的症状，持续了几个月。随后，她去了家乡附近的当地医疗机构，在那里接受了检查并做了血液和尿液检查（据她所说，她把实验室报告放错了地方，或者可能丢失了）。据她所说，医生告诉她血糖高，建议她改变生活方式，如改变饮食和增加身体活动。医生还给她开了药（她当时没有开药记录），并要求她在接下来的 3 个月内进行随访。此后几年，她一直状况良好，没有任何不适，直到大约 3-4 年前（2020 年 5 月），她才去任何医疗机构就诊，当时她到加德满都市的一家医疗机构就诊，主诉疲劳、严重头痛、腹部疼痛和不适，以及几个月来偶尔出现头晕和头昏眼花。她还主诉虚弱，对身体活动的耐受力下降。体格检查无异常，实验室检查显示血糖和血清甘油三酯水平高（空腹血糖：175 mg/dL；餐后血糖：193 mg/dL；血清甘油三酯：290 mg/dL）。其他检查结果均在正常范围内（表 1）。
凭借这些报告，她被转诊到加德满都的一家三级医院。2021 年 1 月 1 日，她前往 Shree Birendra 医院（加德满都的一家三级医院），在那里接受了进一步评估。此时，她还承认过去几个月视力略有下降，并接受了任何眼部发现的评估。除了轻微老花眼外，其他一切正常。眼压在正常范围内。没有提示糖尿病视网膜病变的发现。眼底检查正常。进一步的实验室检查结果显示：TLC：11,660 细胞/mcL；分类计数 (DC)：中性粒细胞=76，淋巴细胞=17，单核细胞=5，嗜酸性粒细胞=1，嗜碱性粒细胞=1；MCV：64.4 fL；MCH：21.9 pg； RDW-SD：36.1 fL；RDW-CV：17.3 fL；餐后（PP）血糖（进餐后两小时）：294 mg/dL；HbA1c：2.1%。腹部和盆腔超声检查（USG）显示子宫增大。所有其他检查均在正常范围内（表1）。
医生给她开了二甲双胍 500 毫克，并建议她再次改变生活方式。随后，她被转诊至尼泊尔中央参考实验室国家公共卫生实验室 (NPHL)，进行重复检查以确认异常的 HbA1c 报告，并进行所有其他相关检查。抵达 NPHL 后（2021 年 1 月 21 日），医生对她进行了彻底的访谈，以获取详细的病史。她是一名非素食主义者，不吸烟也不喝酒。她以前从未接受过输血。除了之前开的二甲双胍外，她没有服用任何其他药物。没有低血红蛋白水平或输血的家族史。据患者记忆，她的家庭成员没有其他重要病史。她很久以前（大约 9 年前，当她第一次到医疗机构就诊时）曾补铁约 3 个月，但此后没有补铁。她否认有任何失血史。她已婚约 25 年，有两个孩子（大儿子：23 岁，小女儿：21 岁）。体格检查无异常，并提供以下数据：身高：5 英尺；体重：68 公斤；体重指数 (BMI)：29.3。实验室检查如下：
CBC 结果显示血红蛋白为 13.6 g/dL，红细胞为 6.2 × 106 细胞/mcL，总白细胞计数为 13,700 细胞/mcL（N= 77，L = 18，M = 4，E = 1，B = 0），血小板计数为 2.8 × 105 细胞/mcL，红细胞压积 (PCV) 为 42.1%。红细胞指标包括平均红细胞体积 (MCV)、平均血红蛋白浓度 (MCH)、平均红细胞血红蛋白浓度 (MCHC) 和 RDW-CV%，分别为 67 fL、21.7 pg、32.3 g/dL 和 17.9%。所有其他检查均在正常范围内（表 1）。
腹部和骨盆的超声检查（USG）报告显示子宫增大，其他方面无异常。
血红蛋白电泳在SEBIA MINICAP FLEX PIERCING电泳图上显示HbE 93.2%、HbA2 2.4%、HbF 2.9%、HbA 1.5%（图2）。外周血涂片显示小细胞低色素红细胞，有少量靶细胞。白细胞（WBC）和血小板形态似乎没有异常。
图 2
毛细管电泳检测血红蛋白E
根据这些发现，诊断为纯合子HbE，并建议进行家族筛查。
讨论与结论
糖化血红蛋白 (HbA1c) 是一种有效且客观的回顾性指标，可反映约 3 个月内的平均血糖水平，现已成为糖尿病患者长期血糖控制的知名指标。然而，有各种因素可能会影响和错误改变 HbA1c 水平及其测量值，因此需要对读数异常的患者予以考虑。
HbA1c 水平似乎与红细胞生成率呈负相关，因此降低红细胞生成率（包括铁、维生素 B12 和叶酸缺乏）和/或延长红细胞寿命（例如由于脾切除术）的因素会错误地升高 HbA1c 水平。相反，服用促红细胞生成素、铁和维生素 B12 以及与网织红细胞增多和红细胞寿命缩短相关的疾病（例如脾肿大甚至怀孕）往往会错误地降低 HbA1c 水平 [1,7]。有证据表明，酗酒者和慢性肾病 (CKD) 患者的 HbA1c 也会假性升高，可能是通过相同的机制（酒精会干扰叶酸代谢，而 CKD 患者的促红细胞生成素水平会降低）[1,7,8]。许多其他疾病，例如高胆红素血症、氨基甲酰化血红蛋白、长期服用阿片类药物等，也被认为与 HbA1c 水平升高有关 [1]。然而，慢性肝病、类风湿性关节炎、高甘油三酯血症，甚至服用利巴韦林和氨苯砜等药物，都与 HbA1c 降低有关 [1,7,9,10]。血红蛋白的遗传或化学改变无疑与 HbA1c 有某种关联，因此某些血红蛋白病（包括 HbE 疾病、HbF 的存在和高铁血红蛋白血症）也可能改变 HbA1c 水平 [1,7,11]。我们在此讨论 HbE 的存在和 HbA1c 水平的误导性值。
血红蛋白 E 是一种变异血红蛋白，其特征是 β 珠蛋白基因 (HBBgene) 发生突变，导致 β 珠蛋白链 26 位上的谷氨酸被赖氨酸取代，从而导致一组异质性疾病，其表型范围从无症状到严重疾病 [12,13]。HbE 性状和 HbEE 是轻度疾病，而 HbE 与其他形式的血红蛋白病的组合确实存在，其临床病程可能明显不同且更严重，产生各种严重程度不一的临床综合征 [13,14]。HbE 杂合子通常以最小的红细胞形态异常和正常的红细胞指数为特征，而 HbE 纯合子的红细胞可能具有明显的形态异常，包括靶细胞数量增加，并可表现为轻度小细胞低色素性贫血 [14]。
尽管糖化血红蛋白（包括 HbA1c）测定方法的标准化取得了进展，但越来越多的血红蛋白病已被证明会干扰这些糖化血红蛋白的准确测量和测定。即使是最常用的 HbA1c 测定方法，即 HPLC 方法，也缺乏区分血红蛋白变体所需的分辨率 [6]。与不同类型的血红蛋白病中的非糖尿病参考范围相比，色谱图中出现了额外的峰，并且 HbA1c 值过低或过高 [15]。
HbE 纯合子患者（即从父母双方获得突变基因的患者）的 HbA 水平非常低，其中约 80% 的 Hb 为 HbE 本身。与 HbE 相关的突变往往会改变 Hb 上的离子电荷，从而干扰通过离子交换 HPLC 方法测量 HbA1c，尤其是在纯合子病例中 [16,17]。某些血红蛋白病（例如 Hb Graz 和 Hb Long Island 变体）中 β-珠蛋白 N 端的独特突变似乎也会导致通过 HPLC 方法测得的表观 HbA1c 滴度不适当地过高或过低。但是，硼酸盐亲和技术和免疫测定技术的估计似乎不受影响。多项研究表明，硼酸盐亲和法已显示出所有血红蛋白变体的数值处于可接受且临床合理的范围内 [18,19]。事实上，亲和力法已被建议作为一种可接受的、更有用的反映血糖控制的方法，因为它们主要测量糖化血红蛋白，而不管糖化位点如何，因此在临床上可能更准确 [15]。研究表明，HbA1c 免疫测定的结果也与 HPLC 测定的结果相当，显示出良好的相关性、适当的精度和低偏差 [20]。利用针对血红蛋白特定表位的各种抗体（例如葡萄糖与血红蛋白 β 链 N 末端前八个氨基酸的 Amadori 产物等）的免疫测定已显示出与已建立的糖化血红蛋白估算方法具有良好的相关性 [21]。然而，由于免疫测定的质量通常取决于抗体对 HbA 上特定表位的特异性，因此改变用于测定的常见表位的特定突变会妨碍测试的准确性。一个例子是血红蛋白变异体发生突变，影响或改变了 N 端链的表位。突变似乎会影响检测中使用的单克隆抗体检测血红蛋白的能力 [22]。一些跨越常用表位的罕见变异体包括 HbE 和 HbD (洛杉矶)，突变分别发生在 β26 和 β121。还有一些其他证据/研究报告称，免疫测定已被证明在某些 H

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