尼达尼布治疗特发性肺纤维化后发生抗肾小球基底膜肾小球肾炎一例
抽象的
我们报告了一例此前未被认识和报告过的病例，患者在服用尼达尼布（一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂）后患上了抗肾小球基底膜肾小球肾炎。
一名 59 岁的白人女性，有特发性肺纤维化病史，在开始使用尼达尼布 4 个月后，因抗肾小球基底膜肾小球肾炎疾病而出现严重急性肾损伤（肌酐 285 umol/L）。她出现血尿和红细胞管型，肾病范围蛋白尿（3.5g/24 小时），抗肾小球基底膜肾小球肾炎滴度显著升高至 860 化学发光单位。肾活检证实了严重的新月体性肾小球肾炎，肾小球基底膜线性免疫球蛋白 G 沉积。尽管开始用血浆置换和环磷酰胺治疗，但她仍然依赖透析。尼达尼布停用。
急性抗肾小球基底膜肾小球肾炎的发病与近期使用尼达尼布有关，这表明尼达尼布可能是抗肾小球基底膜肾小球肾炎的潜在诱因。此病例强调了密切监测接受新靶向治疗的患者的重要性。由于缺乏具体数据，对接受透析的患者进行新型靶向药物的管理具有挑战性。
背景
随着对疾病及其进展的分子机制的了解不断增加，越来越多的新型靶向疗法正在被开发。这些相对较新的药物的罕见副作用仍不清楚，而且由于专门的研究很少，因此认识不足。虽然蛋白尿和高血压是与靶向疗法相关的有据可查的不良事件，但可能很难确定与罕见的肾小球肾炎（如抗肾小球基底膜肾小球肾炎 (GBM) 疾病）的因果关系。病例报告是一种强调这些罕见疾病潜在关联的手段。据我们所知，这是第一例在用尼达尼布治疗特发性肺纤维化 (IPF) 后诊断出抗 GBM 肾小球肾炎的病例报告。
病例介绍
一名 59 岁的白人女性被转诊至我们医院的肾科，有 4 周的无痛性血尿和与急性肾损伤 (AKI) 相关的嗜睡症病史。没有发烧、关节痛、咳嗽/呼吸急促加重，尤其是咯血的迹象。根据放射学和临床特征，她 4 年前被诊断患有特发性肺纤维化，并由呼吸科治疗。过去 4 个月，她开始接受新型酪氨酸激酶抑制剂尼达尼布治疗。高分辨率计算机断层扫描 (HRCT) 扫描显示广泛的外周、胸膜下肺纤维化和早期蜂窝状改变，上部至下部梯度与普通间质性肺炎 (UIP) 一致（图 1）。在被诊断为特发性肺纤维化 (IPF) 之前，她还对其他自身免疫性疾病进行了广泛的检查，包括系统性红斑狼疮 (SLE)、结节病和类风湿性关节炎。
图 1
高分辨率计算机断层扫描显示广泛的外周、胸膜下肺纤维化和早期蜂窝状病变
治疗因腹泻而变得复杂，需要减少剂量。她的其他合并症包括乳腺癌缓解史、巴雷特食管和骨质疏松症。之前没有肾病史。她曾吸烟，吸烟史为 30 包年，每周饮酒量不到两标准杯。
检查时，我们的患者休息时感觉舒适。她的呼吸频率为每分钟 16 次，心率为每分钟 60 次，血压为 90/60 毫米汞柱，在室内空气中饱和度为 98%，并且无发热。阳性检查结果包括粘膜干燥、杵状指和整个胸部细小的捻发音，与脱水和肺纤维化一致。颈静脉压未升高。心音为双音，无杂音或心包摩擦音。她的腹部柔软，无压痛。骶骨或外周无凹陷性水肿。
实验室检查提示有肾病综合征和急性肾损伤。后者表现为肌酐 285 umol/L、尿素 8.5 mmol/L，估计肾小球滤过率为 15 mL/min/1.73 m2，而 1 个月前基线肾功能正常。尿液显示白细胞 60 × 106/L，红细胞超过 500 × 106/L，有红细胞管型。尿蛋白肌酐比为 369 g/mol。贫血，血红蛋白水平为 91 g/L，低白蛋白血症，白蛋白水平为 26 g/L。抗肾小球基底膜 (抗 GBM) 的酶联免疫吸附 (ELISA) 为 860 化学发光单位 (CU) (<20)。抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）和抗核抗体阴性，补体水平正常。及时进行肾活检，结果显示抗肾小球基底膜抗体相关坏死性新月体性肾小球肾炎，免疫球蛋白G（IgG）沿肾小球基底膜呈线性沉积，新月体100%（7例中有7例），肾小球囊破裂，急性肾小管损伤（图2）。
图 2
a-c 肾小球基底膜上存在免疫球蛋白 G (a)、κ (b) 和 lambda (c) 的线性 3+ 反应；d 肾小球显示与炎性浸润相关的细胞新月体，包括中性粒细胞和巨噬细胞、鲍曼氏囊破裂和纤维素样坏死以及红细胞管型（苏木精和伊红 ×200）
临床表现和实验室检查结果与抗GBM疾病一致。
我们的患者被治疗为抗 GBM 肾小球肾炎，最初连续 3 天静脉注射 1 克甲基泼尼松龙，随后每天口服 50 毫克泼尼松龙，一个月内逐渐减少到 20 毫克。她还开始每天口服 150 毫克环磷酰胺，并在活检后 5 天内每天进行血浆置换（3.5 升置换），使用新鲜冷冻血浆，随后每隔一天进行血浆置换，使用白蛋白，持续 2 周。她需要通过临时透析导管进行紧急血液透析。
初诊血清肌酐为 285 umol/L。我们的患者的肾功能没有恢复，出院后仍依赖透析。立即停用尼达尼布。抗 GBM 抗体水平降低（80 IU）后，血浆置换从隔日减少到每周一次，并在 6 周时停用，此时抗 GBM 水平始终处于检测的正常范围内（<20 CU）。在 12 个月的最后一次随访中，抗 GBM 水平一直保持在 13 CU（<20）的低水平，但我们的患者仍然依赖透析，每周接受三次住院血液透析。环磷酰胺在 2 个月时停用，泼尼松龙在 6 个月内逐渐减少至零。
讨论
分子靶向治疗极大地促进了癌症的治疗，目前正用于治疗恶性肿瘤。这些较新的疗法越来越多地用于治疗其他非恶性疾病，如特发性肺纤维化。尼达尼布是一种多酪氨酸激酶抑制剂，作用于关键的血管生成途径，包括血小板衍生的生长因子 (PDGF)、血管内皮生长因子 (VEGF) 和碱性成纤维细胞生长因子 (FGF) [1]。使用其他蛋白激酶抑制剂（尤其是老一代药物）后报告的一些肾脏不良反应包括高血压、蛋白尿和电解质紊乱。内皮功能障碍被认为是蛋白尿发生的原因。多激酶抑制剂凡德他尼可能引起因高血压引起的肾衰竭。最常见的组织病理学肾脏病变是血栓性微血管病，其他肾小球病变和间质性肾炎较少见[2]。
抗肾小球基底膜病 (anti-GBM) 最早由美国病理学家 Ernest Goodpasture 于 1919 年描述，是肾小球肾炎的一个众所周知的但罕见的病因。其他研究人员的进一步研究已鉴定出导致这种自身免疫性疾病的自身抗原 [3]。据报道，抗 GBM 疾病在诊断时新月体肾小球的发生率最高 [4]。虽然环境因素被怀疑在发病机制中发挥作用，但也有人报告感染是诱发因素；然而，尚未发现明确的感染致病关联 [5,6]。多份病例报告也表明碳氢化合物暴露之间可能存在联系 [7,8]。有病例报告称，碎石术和输尿管梗阻后会出现抗 GBM 疾病 [9,10,11,12]。许多疾病都与抗 GBM 有关；最一致的报告关联是膜性肾病 [13,14,15]。先前报告的一系列病例表明肺纤维化与双重髓过氧化物酶-抗中性粒细胞胞浆抗体 (MPO-ANCA) 和抗 GBM 阳性有关 [16]。我们的患者没有发现任何这些相关原因的临床、放射学或活检结果：她没有碳氢化合物暴露史，没有吸食毒品或泌尿外科手术史，也没有任何先前感染。她在包括 ANCA 在内的血管炎筛查中也呈阴性。
特发性肺纤维化 (IPF) 是一种慢性肺部疾病，预后不良，确诊后平均生存期仅为 2-3 年 [17]。因此，该病已成为大量研究的主题，旨在探索治疗靶点以减轻症状负担并提高总体生存率。尼达尼布在 III 期临床试验成功后于 2014 年 10 月获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准用于治疗特发性肺纤维化 [18]。
有大量关于 VEGF 抑制剂诱发肾脏损害（包括新月体性肾小球肾炎）的报道 [2]。越来越多的证据表明，多激酶抑制剂不仅严重影响免疫系统，而且有更多新证据表明其在血管内皮功能障碍和肾小球上皮细胞（足细胞）失调中发挥作用 [2,19]。动物模型研究表明，VEGF 活性受到抑制会导致肾小球发育中断，从而导致肾小球异常，毛细血管不足但基质增加 [19]。在异常肾小球中，电子显微镜下看不到内皮细胞 [19]。肾小球结构的改变可能足以暴露 GBM 抗原，从而形成抗体。在抗 GBM 肾小球肾炎小鼠模型中进行的研究表明，组织中 VEGFR、VEFGR-2、Ang-1 和 Tie 2 表达较低，使用 VEGF165 治疗可改善肾功能和蛋白尿，同时恢复新月体病变、内皮细胞增殖和毛细血管修复。来自人类研究的数据也证明了 VEGF 通过刺激毛细血管内皮细胞生长和增殖，在新月体肾小球肾炎的肾小球恢复中发挥重要作用 [20]。
有趣的是，吡非尼酮是一种获准用于治疗特发性肺纤维化的抗纤维化药物，已被研究作为糖尿病肾病和局灶性肾小球疾病的肾脏保护剂 [21,22]。吡非尼酮和尼达尼布的不良事件概况有重叠，但文献中没有与这两种药物相关的肾小球肾炎的具体病例。与作用机制尚未完全阐明的吡非尼酮不同，尼达尼布是一种强效的多激酶抑制剂，可阻断 VEGF 受体等。此外，实验动物模型表明血小板衍生的生长因子 (PDGF) 和成纤维细胞生长因子 (FGF) 都参与了新月体肾小球肾炎的发展和瘢痕形成。通过给予尼达尼布来拮抗这些因子（PDGF 和 FGF），理论上会对受损的肾小球产生有益的影响 [23]。
尽管尼达尼布越来越多地用于治疗特发性肺纤维化 (IPF) 患者，但这是首次报道与抗 GBM 相关的病例。这可能是因为抗 GBM 疾病不仅是一种罕见疾病，而且抗 GBM 抗体在 IV 型胶原反应性方面本质上是异质性的 [24,25,26]。此外，患有慢性肾病的患者几乎总是被排除在大型临床试验之外 [27]。鉴于这些患者同时存在慢性合并症，关注这些较新的靶向疗法的安全性和有效性至关重要。虽然尼达尼布可能在我们的患者中引发了抗 GBM，但我们没有直接的因果关系证据。我们停用尼达尼布不仅是因为我们假

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