免疫检查点阻断引起的意外并发症：病例报告
抽象的
免疫检查点阻断疗法已成为癌症治疗的新模式。尽管该疗法有效，但也引发了一类新的不良事件，即免疫相关不良事件，这些不良事件可能影响任何器官，包括甲状腺和垂体。
我们介绍一例 77 岁的白人男性，患有转移性肾细胞癌，正在接受免疫治疗，因突然出现严重持续性头痛入院。他因疑似免疫相关性甲状腺炎而接受皮质类固醇治疗 10 天。患者有心动过速和轻度腹泻，甲状腺功能检查符合亚临床甲状腺功能亢进症，促甲状腺激素水平抑制为 0.01 μIU/ml（0.4-4.5），游离 T4 水平升高为 2.17 ng/dl（0.7-1.9），游离 T3 水平为 4.66 pg/ml（2.27-5）。计算机断层扫描和磁共振成像显示垂体肿大与大腺瘤相符。面对可能的免疫相关性垂体炎，开始大剂量皮质类固醇治疗。后次激素评估显示继发性甲状腺功能减退症，促甲状腺激素水平受抑制为 0.11 μIU/ml（0.4-4.5），甲状腺激素水平低，游离 T4 水平正常为 1.02 ng/dl（0.7-1.9），游离 T3 水平低为 1.53 pg/ml（2.27-5）。这些新的发现表明中枢性甲状腺功能减退症可能是由于垂体卒中引起的，这是大腺瘤的并发症。因此，除了之前开始的皮质类固醇疗法外，还开始了左旋甲状腺素替代疗法。患者的头痛和乏力逐渐缓解，几天后，他出院了，左旋甲状腺素替代疗法和皮质类固醇逐渐减少。
本病例强调了在治疗使用免疫检查点抑制剂的患者时鉴别诊断的重要性，因为可能出现其他非免疫相关事件。我们的患者最终被诊断为免疫相关甲状腺功能亢进症和并发垂体大腺瘤。本病例还强调了一旦怀疑出现免疫相关不良事件（如垂体炎），立即开始皮质类固醇治疗的重要性，否则后果将是致命的。
背景
垂体腺瘤 (PA) 是鞍区肿块 (SM) 的最常见病因，约占所有 SM 的 80-90% [1,2,3]。它们在女性和老年人中更常见。PA 可分为功能性或无功能性，尽管这种分类已被基于转录因子 IHC 研究的更全面的系统所增强。2017 年世界卫生组织分类正式要求对前叶激素进行常规 IHC 检测，此外还需要转录因子，例如 PIT1、SF-1 和 TPIT [4]。根据该分类方案，激素阴性腺瘤可分为四类：SF1 阳性促性腺激素腺瘤、PIT1 阳性腺瘤、TPIT 阳性促皮质素腺瘤和转录因子阴性零细胞腺瘤。在所有 PA 中，临床无功能或临床无症状的 PA 占 25-35% [5]。然而，对无功能性垂体瘤的仔细研究表明，大多数无功能性垂体瘤确实会产生垂体激素。无功能性肿瘤产生的最常见激素是促卵泡激素 (FSH)、黄体生成素 (LH) 以及 FSH 和 LH 的 α 亚基。这些肿瘤看似无功能的原因有几个。第一个原因是 FSH 和 LH 过量通常不会引起特定症状。第二个原因是源自促性腺激素细胞的肿瘤通常只产生激素亚基，而这些亚基不具有生物活性 [6]。第三个原因是激素通常少量分泌到血液中，因此血液水平可能正常。根据 PA 的大小，它还可以分为小于 1 厘米的微腺瘤或大于 1 厘米的大腺瘤。多种非垂体 SM 在症状、激素和放射学方面可能模仿 PA 的临床表现，例如神经胶质瘤、脑膜瘤；转移性肿瘤；血管病变；以及肉芽肿性、感染性或炎症过程 [3]。
垂体炎是鉴别诊断中需要考虑的非垂体 SM 之一。炎症性垂体炎是一种罕见疾病，可分为四种不同的组织学类型：淋巴细胞性、肉芽肿性、黄色瘤性和坏死性。淋巴细胞性垂体炎是最常见的一种，估计每年发病率为 1/900 万人 [7]。它还可以分为原发性垂体炎；孤立于不明原因的垂体的炎症；以及继发于药物、全身性疾病、感染等 [8]。在继发性垂体炎中，有一种新的疾病，即免疫治疗相关性垂体炎，尽管它是一种罕见的内分泌免疫相关不良事件，但可能是致命的 [9]。
我们介绍了一例转移性嫌色性肾细胞癌患者出现免疫相关甲状腺功能亢进和并发大腺瘤的病例，该患者正在接受研究性抗 PD1 单克隆抗体 (mAb) 的免疫治疗。
病例介绍
一名 77 岁的白人男性，患有转移性嫌色性肾细胞癌，正在接受抗 PD1 mAb 治疗，因 12 小时前突然发作的严重持续性枕部头痛入院。患者的既往病史包括高血压、2 型糖尿病和阻塞性慢性支气管炎。他以前吸烟，没有饮酒史。他曾经从事金融工作，没有相关的家族或环境史。
患者每日服用的药物包括降压药、口服降糖药、奥美拉唑和泼尼松 25 mg/d。头痛蔓延至头部前侧和两侧，并伴有恶心和乏力。咳嗽和躺下等其他瓦尔萨尔瓦动作会使头痛恶化。非麻醉性止痛药无法缓解症状，导致患者无法入睡。但患者没有复视、畏光、畏声或任何其他相关症状。入院时，他的血压为 154/68 mmHg，脉搏为 101 次/分钟，体温为 36.7 ℃，动脉血氧饱和度为 98%。除此以外，他的体格检查和神经系统检查结果未见异常。
入院时，患者因疑似免疫相关性甲状腺功能亢进症接受皮质类固醇治疗（0.5 mg/kg/d）10 天。他有心动过速和轻度腹泻，甲状腺功能检查结果符合亚临床甲状腺功能亢进症，促甲状腺激素 (TSH) 水平受到抑制，为 0.01 μIU/ml（0.4–4.5），游离 T4 升高为 2.17 ng/dl（0.7–1.9），游离 T3 升高为 4.66 pg/ml（2.27–5）。最后一剂抗 PD1 mAb（第 11 剂）是在 3 周前注射的。
头颅计算机断层扫描 (CT) 显示垂体腺肿大 (15 × 20 × 14 mm)，符合大腺瘤的诊断，无钙化 (图 1a 和 b)。考虑到患者的病史，初步诊断为免疫相关性垂体炎，因此我们将皮质类固醇剂量增加至 1 mg/kg/d。随后，增强脑磁共振成像 (MRI) 扫描显示垂体病变，出血区扩大鞍区，符合垂体卒中 (图 2a 和 b)。此外，患者患有甲状腺疾病，先前的甲状腺功能检查与亚临床甲状腺功能亢进症相符（TSH 为 0.01 μIU/ml [0.4–4.5]，游离 T4 为 2.17 ng/dl [0.7–1.9]，游离 T3 为 4.66 pg/ml [2.27–5]）。患者的抗甲状腺过氧化物酶抗体、抗甲状腺球蛋白和抗甲状腺刺激免疫球蛋白抗体均为阴性。进行了额外的影像学检查以明确原发性甲状腺功能亢进症的原因。超声检查显示甲状腺组织不均一，有局灶性低回声区域，甲状腺闪烁显像显示不规则摄取（图 3）。所有这些发现，加上患者的心悸和轻度腹泻，都支持除了垂体卒中之外，还有免疫相关亚临床甲状腺功能亢进症的假设。患者入院期间，激素重新评估显示继发性甲状腺功能减退症，TSH 为 0.11 μIU/ml（0.4-4.5），游离 T4 为 1.02 ng/dl（0.7-1.9），游离 T3 为 1.53 pg/ml（2.27-5）。下丘脑-垂体轴的后部评估显示以下结果：胰岛素样生长因子 1，136.1 ng/ml；生长激素，0.40 ng/ml；FSH，8.73 mIU/L；LH，6.18 mIU/L；睾酮，< 2.5 ng/dl；性激素结合球蛋白，3.50 mg/L，催乳素，5.2 ng/ml。这些新的发现表明由于垂体卒中导致的继发性甲状腺功能减退症。
图 1
箭头指向垂体a和b头颅计算机断层扫描显示垂体肿大（15 × 20 × 14 毫米），无钙化
图 2
箭头指向垂体a和b增强脑磁共振成像扫描显示垂体病变，出血区域扩大鞍区，与垂体卒中相符
图 3
甲状腺闪烁显像显示整个甲状腺的不规则摄取
假设诊断为原发性免疫相关性甲状腺功能亢进，随后由于大腺瘤合并垂体卒中导致继发性甲状腺功能减退，因此在之前的皮质类固醇治疗的同时开始左旋甲状腺素替代治疗。患者头痛和乏力逐渐恢复，几天后出院，左旋甲状腺素替代治疗（50 μg/d）和皮质类固醇逐渐减少。六个月后，除了慢性背痛外，患者仍然没有症状。最后一次就诊前 1 周进行的全身 CT 扫描显示维持性部分反应，最后一次脑 MRI 显示初始 MRI 中检测到的出血区域完全消退。患者在接受左旋甲状腺素替代治疗（50 μg/d）期间的最后一次甲状腺功能测试结果正常。
讨论
我们报告了一例 77 岁白人患者，该患者患有转移性肾细胞癌，正在接受免疫疗法治疗，被诊断患有垂体大腺瘤和并发免疫相关甲状腺功能亢进症。据我们所知，这是第一例报道的垂体大腺瘤和并发免疫相关甲状腺功能亢进症病例。

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