利格列汀预防糖皮质激素性糖尿病的开放标签先导研究
抽象的
许多患者在接受糖皮质激素治疗后患上了糖尿病。本研究探讨了二肽基肽酶 4 抑制剂利格列汀 (TRADJENTA®) 在治疗糖皮质激素诱发的糖尿病方面的疗效、安全性和预防潜力。
从 2014 年 12 月至 2015 年 11 月，我们招募了计划接受每日泼尼松龙≥20 毫克治疗的非糖尿病日本患者。入组患者至少具有以下一项糖皮质激素诱发糖尿病的风险因素：估计肾小球滤过率 ≤ 60 毫升/分钟/1.73 平方米；年龄 ≥ 65 岁；糖化血红蛋白 > 6.0%。每日剂量为 5 毫克的利格列汀与糖皮质激素治疗同时进行。主要结果是糖皮质激素诱发的糖尿病的发展。根据血糖水平开始额外的口服降糖药和/或胰岛素注射治疗。
Four of five patients developed glucocorticoid-induced diabetes mellitus within 1 week of glucocorticoid treatment. For 12 weeks, two of the four patients with glucocorticoid-induced diabetes mellitus required orally administered medications, but no patients required insulin. Blood glucose levels before breakfast and lunch tended to decrease with time; the median glucose levels before breakfast were 93 and 79.5 mg/dL at 1 and 3 weeks, respectively. Two patients experienced mild hypoglycemia around 2 weeks. Glucose levels after lunch remained high throughout all 4 weeks despite decreasing the glucocorticoid dosage.
利格列汀可能不足以预防糖皮质激素引起的糖尿病，但有可能减少胰岛素注射治疗的需求。糖皮质激素引起的糖尿病治疗至少持续 1 个月，2 周后应监测清晨空腹低血糖。
该试验于 2014 年 11 月 2 日在 UMIN 临床试验注册中心注册（编号 000015588）。
背景
糖皮质激素 (GC) 仍然是许多疾病治疗的必要组成部分。然而，接受这些药物治疗的患者中，有 2% 至 30% 会患上 GC 诱发的糖尿病 (GC-DM) [1,2]。先前的一份报告显示，年龄较大、糖化血红蛋白 (HbA1c) 水平较高和估计肾小球滤过率 (eGFR) 较低是患上 GC-DM 的独立危险因素，有上述任何危险因素的患者中，78% 会患上 GC-DM [3]。
GC 引起的高血糖症是由胰岛素抵抗和 β 细胞功能障碍引起的 [4,5,6]。餐后血糖升高是 GC-DM 的主要特征 [7]，胰岛素被推荐为治疗 GC 引起的高血糖症的首选药物 [8]。先前的一项研究报告称，接受高剂量 GC 治疗的肾移植受体中 50% 需要胰岛素注射治疗 [9]。然而，胰岛素注射治疗会降低糖尿病患者的生活质量。因此，GC-DM 患者需要不进行胰岛素注射治疗的治疗方案。最近的一项研究表明，那格列奈和阿卡波糖是 GC-DM 的治疗选择，可以改善餐后高血糖症 [10]。
肠促胰岛素相关药物，如二肽基肽酶 4 (DPP-4) 抑制剂和胰高血糖素样肽 1 (GLP-1) 受体激动剂，通过暂时的葡萄糖依赖性刺激胰岛素和抑制胰高血糖素分泌来降低 2 型糖尿病患者的血糖 [11]。先前的一份报告显示，GLP-1 受体激动剂可预防健康人中 GC 诱导的葡萄糖不耐受和胰岛细胞功能障碍 [12]。DPP-4 抑制剂可能有类似的效果，但尚未进行临床评估。GC 通过葡萄糖转运蛋白 4 (GLUT4) [13,14] 引起胰岛素抵抗，并直接导致内源性葡萄糖产生，从而增加糖异生 [15]。由于 DPP-4 抑制剂上调 GLUT4 易位 [16,17] 并通过葡萄糖依赖性方式降低血糖，因此它可能成为 GC-DM 的治疗选择。在本项先导研究中，我们探索了 DPP-4 抑制剂利格列汀在预防非糖尿病患者罹患 GC-DM 方面的有效性和安全性。我们还评估了非糖尿病患者 GC-DM 的临床病程。
方法
从 2014 年 12 月至 2015 年 11 月，我们招募了冈山大学医院肾病科、内分泌科、代谢科或风湿病科的连续住院患者，这些患者无糖尿病 (DM)，计划接受每日剂量≥20 毫克的泼尼松龙治疗。DM 的定义是空腹血糖水平超过 126 毫克/分升、餐后血糖水平两次超过 200 毫克/分升或有口服降糖药史。入选患者至少有以下一项 GC-DM 风险因素：(1) eGFR ≤ 60 毫升/分钟/1.73 平方米；(2) 年龄≥ 65 岁；或 (3) HbA1c（国家糖化血红蛋白标准化计划等效值）> 6.0% [3]。排除标准为患者年龄 < 20 岁、无法内部使用 DPP-4 抑制剂、怀孕、计划进行 GC 脉冲治疗、之前使用过口服 GC 以及恶性肿瘤。
符合条件的患者从开始 GC 治疗开始每天服用 5 毫克利格列汀，持续长达 12 周。此后，如果主治医生认为有必要，患者将继续服用 DPP-4 抑制剂。所有患者还摄入热量限制饮食：每日热量摄入为每理想体重 (kg) 30 千卡。如果患者在诊断为 GC-DM 后餐后血糖水平超过 200 毫克/分升，则允许患者接受另一种口服降糖药，例如 α-葡萄糖苷酶抑制剂 (α-GI) 和/或格列奈类药物。添加 α-GI 和/或格列奈类药物一周后，如果患者的餐后血糖水平仍然超过 200 毫克/分升，则接受胰岛素注射治疗。每当参与者的餐后血糖水平超过 300 毫克/分升时，就开始胰岛素注射治疗。
入组患者的糖尿病家族史、基础疾病、高血压和血脂异常等合并症以及实验室数据均接受了审查。开始 GC 治疗后，使用血糖仪（Medisafe®；Terumo，日本）测量血糖水平。入组期间，每天交替测量餐前（餐前 30 分钟）和餐后（餐后 2 小时）血糖水平。患者还在第 4、8 和 12 周接受评估。收集并分析了以下数据：实验室数据、治疗和不良反应。
主要结果是 4 周内发生 GC-DM。GC-DM 的定义是空腹血糖水平超过 126 mg/dL、餐后血糖水平两次超过 200 mg/dL 或在 GC 治疗后开始使用口服降糖药。我们还评估了同时使用其他口服降糖药和/或胰岛素注射治疗的患者人数。在 12 周的观察期内记录与治疗相关的不良反应，并根据《不良事件通用术语标准》4.0 版 (http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/About.html) 进行分级。
除非另有说明，所有数据均以中位数和范围表示。统计分析使用 JMP 11 软件包（SAS Institute，北卡罗来纳州卡里，美国）进行。
结果
64 名候选患者中，5 名（3 名女性和 2 名男性）符合纳入标准并被纳入本研究。患者筛选过程的入选流程图总结在（图 1）中。5 名入选患者的特征总结在表 1 中。中位年龄为 72（70–82）岁。基础疾病包括 4 名患者患有风湿性疾病（巨细胞动脉炎伴风湿性多肌痛、风湿性多肌痛、肉芽肿性多血管炎和显微镜下多血管炎）和 1 名患者患有肾脏疾病（膜性增生性肾小球肾炎伴冷球蛋白血症）。4 名风湿性疾病患者的 C 反应蛋白 (CRP) 水平均升高，但 1 名肾脏疾病患者的 CRP 水平在正常范围内。血清肌酐中位数为 0.7（0.5-2.3）mg/dL，2 名患者的 eGFR ≤60 mL/min/1.73 m2。HbA1c 为 5.8%（4.6-6.2），血清糖化白蛋白为 14.4%（11.8-15.1）。泼尼松龙的日剂量中位数为 30（20-50）mg。
图 1
研究方案流程图。GC-DM糖皮质激素诱发的糖尿病
1 名患有肾脏疾病的患者未患上 GC-DM，但因转院而在第 19 天退出研究。另外 4 名患有风湿性疾病的患者在 1 周内患上了 GC-DM。所有患者均根据餐后血糖而非空腹血糖水平诊断为患有 GC-DM。所有患者在观察期内均继续服用利格列汀。4 名患有 GC-DM 的患者中有 2 名需要额外的口服药物（一名患者每天接受 0.5 mg 瑞格列奈，另一名患者每天接受 0.3 mg 伏格列波糖）。没有患者需要胰岛素注射治疗。4 周时 HbA1c 水平中位数（所有 N=3）为 5.4%（5.3–6.1），8 周时为 5.5%（4.9–5.6），12 周时为 5.7%（5.1–5.9）。
每周餐前餐后血糖水平变化趋势如图2所示。早餐前的血糖水平是一周中最低的。早餐和午餐前的血糖水平呈逐周下降趋势，但午餐后的血糖水平在整个研究期间尽管降低了泼尼松龙的剂量，但仍保持在高位（图2）。
图 2
患者餐前和餐后血糖水平。数据表示为第一至四周期间每餐前和餐后的平均血糖水平和范围。泼尼松龙剂量以中位数和范围给出。PSL泼尼松龙
随访12周期间，所有病例均未出现血清淀粉酶升高和明显的胰腺炎。2例患者（1例GC-DM患者和1例非GC-DM患者）出现1级低血糖。2例患者分别在开始GC治疗后第13天和第14天在禁食一夜后早晨出现低血糖。未出现与治疗相关的其他不良反应。
讨论
本研究的主要发现是，五名非糖尿病患者中，有四名尽管同时使用 DPP-4 抑制剂，但仍患上了 GC-DM。两名患者需要额外的口服药物，但没有患者需要胰岛素注射治疗。
所有四名风湿病患者都在数天内患上了 GC-DM。一名患有肾病的患者在退出研究时直到第 19 天都没有患上糖尿病。尽管同时使用了 DPP-4 抑制剂，但目前人群中患上 GC-DM 的患者比例与我们之前的观察性研究相似 [3]。先前的报告显示，GLP-1 受体激动剂可预防 GC 引起的葡萄糖不耐受，但 DPP-4 抑制剂无法改善这种效果 [12,18]。这些结果表明，DPP-4 抑制剂可能不足以有效预防 GC-DM 的发展。
所有罹患 GC-DM 的患者在基线时均表现出 CRP 水平升高。已知炎症状态会加剧胰岛素抵抗 [19]。因此，与无炎症的患者相比，风湿病患者可能更难预防 GC-DM 的发生。由于 Hb

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