两例干燥综合征患者抗唾液腺蛋白 1 抗体：两例病例报告
抽象的
美国风湿病学会制定的当前干燥综合征诊断标准包括抗核抗体、类风湿因子、抗 Ro 或抗 La 自身抗体的存在。本报告旨在描述两例经活检证实的干燥综合征患者，这些患者缺乏这些自身抗体，但通过唾液腺蛋白 1 抗体确诊。由于缺乏经典的自身抗体，这些患者直到唾液腺肿瘤出现才得到诊断。本报告强调，原发性干燥综合征患者缺乏抗 Ro 或抗 La 自身抗体，因此可能被误诊。唾液腺蛋白 1 抗体可识别出其中一些患者。
两名患者在纽约州立大学布法罗医学院的自身免疫性疾病诊所就诊，他们被描述为慢性口干症和干眼症，因为自身抗体抗 Ro 和抗 La 的检测结果均为阴性，所以他们被排除为特发性疾病。两名患者的主要唾液腺均出现肿胀，因此需要进行活检。对两例患者的主要唾液腺进行活检，结果显示唾液腺肿瘤和炎症存在，与干燥综合征相符。血清学检测显示唾液腺蛋白 1 抗体。
Patients presenting with classic clinical symptoms of dry mouth and eyes do not always show the current serologic markers of Sjogren’s syndrome, anti-Ro and anti-La. In these cases, investigation for antibodies to salivary gland protein 1 is of importance to make the diagnosis of Sjogren’s syndrome. Early diagnosis of Sjogren’s syndrome is necessary for improved management as well as for vigilance regarding potential complications, such as salivary gland tumors as were seen in the described cases.
介绍
干燥综合征 (SS) 是一种自身免疫性疾病，始于唾液腺和泪腺，但最终会影响到肺、肾和神经系统等多个其他器官。0.5% 至 3% 的人口患有此病，但多达 75% 的患者可能被漏诊，因为他们没有就医和/或医生没有发现。此外，许多患者可能不符合所有当前的诊断标准。干燥综合征最严重的并发症是唾液腺和胃肠道肿瘤，最常见的是 B 细胞淋巴瘤，约 5% 的患者会患上此类疾病。目前，美国风湿病学会对干燥综合征的诊断标准要求满足 4 项客观标准中的 3 项，或总共 6 项标准中的 4 项，这 6 项标准包括：(1) 眼部症状，(2) 口腔症状，(3) 眼部体征，(4) 局灶性涎腺炎，(5) 唾液腺受累，(6) 抗核抗体 (ANA)、类风湿因子 (RF)、在没有接受头颈部放射治疗的情况下的抗 Ro 或抗 La 自身抗体、丙型肝炎、获得性免疫缺陷综合征 (AIDS)、结节病、移植物抗宿主病或抗胆碱能药物 [1]。目前正在重新评估诊断标准，因为它们往往会漏掉最容易接受有益治疗的早期疾病患者。
病例陈述
一名 60 岁的白人女性来到我们的风湿病诊所，抱怨她持续口干、眼干和颈部左侧疼痛肿胀。口干和眼干症状已经存在 18 年，但更严重的症状是在就诊前六个月内出现的。定期的 ANA、抗 Ro 和抗 La 血清学研究均为阴性。如果对她进行 SS 评估，她将仅符合基于眼部症状和眼部体征的 SS 的两个标准。她的颈部左侧出现肿胀，促使她去看医生。当时，评估医生注意到她的颌下腺肿胀和颈部淋巴结肿大。她进行了部分颌下腺切除术以及淋巴结切除活检，随后确定为“非特异性炎症”。她的口干症状持续存在，并且她出现了眼干，需要使用人工泪液，这发生在她来我们诊所就诊的六年前。她在初次就诊时没有合并症。她的家族病史中有一个值得注意的病史，即她的一个姐妹患有乳糜泻和抗磷脂抗体。
临床检查显示患者眼干、口干，左下颌下腺和腮腺轻度肿胀。实验室检查包括全血细胞计数正常、综合代谢情况和尿液分析。ANA、抗 Ro 和抗 La 检测结果均为阴性。还进行了唇部活检，结果显示小唾液腺有非特异性炎症。其他检查显示存在抗磷脂抗体和唾液腺蛋白 1 (Sp1) 抗体。
本例患者随后接受左腮腺切除术。组织学检查显示左腮腺多形性腺瘤和以淋巴细胞为主的炎症，符合干燥综合征（图1）。
图 1
腮腺多形性腺瘤，周围组织有多个淋巴细胞灶，符合干燥综合征（苏木精和伊红，原始放大倍数 4 倍）。
一名 63 岁的白人女性因持续口干、眼干和右眼肿胀而来我们风湿病门诊就诊。肿胀已持续三个月。她有四年的眼干和口干病史。她的主治医生两次要求她进行抗 Ro 和抗 La 抗体检测，结果均为阴性。她此时符合 SS 的两个标准，即眼部症状和口腔症状。她接受了人工泪液和口服液治疗。两年后，她的右眼眶区域出现肿胀，右眼睑逐渐下垂。对该肿块的切除活检显示为泪腺非霍奇金淋巴瘤。随后，她的两个腮腺均出现肿胀，左侧比右侧更严重。正电子发射断层扫描 (PET) 扫描显示腮腺和颌下腺的摄取均增加。她接受了左侧腮腺的切除活检。组织学评估显示边缘区淋巴瘤为 CD20+、CD23+ 和 CD10-。淋巴细胞浸润区域与 SS 诊断相符，促使我们诊所会诊（图 2）。
图 2
腮腺内淋巴细胞增生影响腺体元素（苏木精和伊红，原始放大倍数 40 倍）。
在我们诊所就诊时，我们发现她也有阵发性睡眠性血红蛋白尿、因多次输血而导致的丙型肝炎、甲状旁腺功能减退症、乳糜泻、间质性膀胱炎、雷诺氏现象和三次流产病史。抗磷脂抗体的既往检查结果为阴性。我们的患者被转诊给我们进行术后随访和治疗。身体检查发现她有口干、网状青斑和术后疤痕。我们诊所对她的实验室评估包括 ANA、抗 Ro 和抗 La 测试，结果为阴性。进行了 Sp1 抗体测试，结果为阳性。
讨论
干燥综合征是一种系统性自身免疫性疾病，始于唾液腺和泪腺，但最终会累及多个其他器官。干燥综合征也可能继发于其他自身免疫性疾病，如狼疮和类风湿性关节炎 [2]。干燥综合征患者通常表现为眼睛干燥、有沙砾感和口干。在此阶段，唾液腺和泪腺已经严重受损。事实上，干眼症患者中干燥综合征的发病率很高，但经常被忽视 [3,4]。通常，泪腺和颌下腺的受累发生在腮腺受累之前。舌下腺的破坏并不常见。肺和肾疾病往往发生在疾病过程的晚期。多达 5% 的干燥综合征患者会患上 B 细胞淋巴瘤，最常发生在唾液腺和胃肠道 [5]。我们的一名患者患上了 B 细胞淋巴瘤。
许多研究者采用基于修订后的美欧共识组的干燥综合征诊断标准，该标准包括 (1) 眼部症状、(2) 口腔症状、(3) 眼部体征、(4) 局灶性涎腺炎、(5) 涎腺受累、(6) 未接受头颈部放射治疗、丙型肝炎、艾滋病、既往淋巴瘤、结节病、移植物抗宿主病或抗胆碱能药物的情况下的抗 Ro/La 抗体。诊断基于满足四项客观标准中的三项或总共六项标准中的四项 [6]。美国风湿病学会最近的干燥综合征诊断分类标准还包括 ANA 和 RF 以及抗 Ro 和/或抗 La 自身抗体。唯一包括的客观发现是唇腺活检显示局灶性淋巴细胞性涎腺炎，病灶评分≥1 病灶/4 mm2，以及干燥性角结膜炎，眼部染色评分≥3 [1]。我们的病人缺乏 ANA、RF 和抗 Ro 或抗 La 抗体，小唾液腺（唇）活检呈阴性。他们就诊时不符合 SS 的诊断标准。
最普遍认为与 SS 相关的自身抗体是抗 Ro 和抗 La。然而，还有多种其他抗体正在研究中，包括抗毒蕈碱受体 3、组织激肽释放酶、α-胞衬蛋白、碳酸酐酶 II 和 VI、腮腺特异性蛋白和 Sp1。这些自身抗体的意义尚未得到充分认识 [7]。
由于干燥综合征通常在晚期才被发现，因此很难研究人类早期的症状。一种能够真实再现患者干燥综合征特征的动物模型——白细胞介素 14 α 转基因 (IL14αTG) 小鼠，已被用于研究该疾病的早期症状 [8–12]。使用这种动物模型发现了针对 Sp1、碳酸酐酶 VI (CA6) 和腮腺分泌蛋白 (PSP) 的自身抗体。已证实干燥综合征患者血清中存在这些自身抗体 [11]。根据这些研究，只有 25% 的 IL14αTG 小鼠产生了抗 Ro/La 抗体。有趣的是，自身抗体发

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