抗 PD-L1 单克隆抗体治疗继发于尿路上皮癌的慢性弥漫性血管内凝血：一例病例报告
抽象的
血小板减少症通常被认为是出血的危险因素，但相反，在几种临床情况下，它可能与血栓风险增加有关。我们在这里介绍一位因转移性尿路上皮癌而导致动脉血栓形成和慢性弥漫性血管内凝血的患者。由于肿瘤引起的弥漫性血管内凝血的治疗是治疗潜在疾病本身，我们的病例强调了一种新的治疗方法——免疫疗法——用于因常规化疗而容易出现血液系统并发症的患者。
一名 74 岁的白人男性患者，曾患膀胱尿路上皮癌，并有中度血小板减少症，尽管接受了抗血小板治疗和抗凝治疗，但仍多次发生动脉血栓事件。诊断为转移性膀胱尿路上皮癌导致的慢性弥漫性血管内凝血。患者接受了抗 PD-L1 单克隆抗体治疗，并迅速起效，随后弥漫性血管内凝血得到逆转。
尽管采取了充分的血栓预防措施，但仍应调查原因不明的动脉或静脉血栓形成，尤其是在血小板减少的情况下。慢性弥漫性血管内凝血可能是导致这种临床表现的危及生命的原因，应迅速识别潜在疾病。据我们所知，这是第二例因肿瘤疾病而接受免疫疗法治疗的慢性弥漫性血管内凝血病例。
背景
尽管血小板减少症通常被认为是出血事件的危险因素，但在许多情况下，血小板减少症与血栓栓塞事件有关。
尽管存在血小板减少症，但导致血栓性并发症的最重要疾病是肝素诱导的血小板减少症 (HIT) [1]、抗磷脂综合征 (APS) [2]、弥漫性血管内凝血 (DIC) [3]、血栓性微血管病 (TMA) [4]、阵发性睡眠性血红蛋白尿 (PNH) [5] 和某些情况下的免疫性血小板减少症 (ITP) [6]。血小板减少和血栓形成的病理生理机制复杂，取决于潜在疾病的生物学特性。这些疾病之一是慢性 DIC，这是一种获得性、异质性疾病，其特征是凝血和纤溶级联广泛激活，导致血管内纤维蛋白形成，并最终导致小血管血栓性闭塞 [7]。国际血栓与止血学会 (ISTH) 提出的 DIC 评分可能有助于诊断和量化已知与凝血激活有关的潜在疾病患者的 DIC 程度 [8,9]；评分为 5 分或更高被认为可以诊断为 DIC。
这里我们介绍一个出现多发性血栓栓塞事件和持续性血小板减少症的患者的病例。
病例介绍
2018 年 5 月，一名 74 岁的白人男性被转诊至急诊室，出现轻微且可逆性的神经系统症状。磁共振成像 (MRI) 显示多发性缺血性中风。患者每天服用 100 毫克阿司匹林作为缺血性和瓣膜性心脏病的二级预防措施，并于 2007 年接受经皮腔内冠状动脉成形术 (PTCA) 和支架置入治疗，并于 2008 年接受主动脉冠状动脉搭桥手术和生物主动脉瓣置换术治疗二尖瓣主动脉瓣。此外，患者病史引人注目，即在实际住院前 2 年前患有膀胱尿路上皮癌并接受根治性膀胱切除术。脑缺血怀疑是心源性栓塞引起的，但反复心脏评估无法确认心房颤动。将阿司匹林换成直接口服抗凝剂利伐沙班。在接下来的 2 个月内，患者两次复发心肌缺血：第一次是右冠状动脉 (RCA) 血栓性闭塞，第二次是由于同一血管再次闭塞，尽管进行了充分的三联抗血栓治疗（阿司匹林 100 毫克、氯吡格雷 75 毫克和利伐沙班 20 毫克）。
在进行这些检查时已经注意到血小板计数较低（95 × 109/L），在第二次出院时进一步下降至 63 × 109/L。
进行了全面的血液肿瘤学检查，以调查抗血栓三联疗法期间持续的血小板减少和世界卫生组织 (WHO) 2 级自发性皮肤出血事件。全面的实验室研究显示中度血小板减少为 52 × 109/L，其他两条血小板保留。外周血涂片未观察到裂细胞或发育不良元素。此外，凝血研究显示纤维蛋白原水平显着降低（0.5 g/L；正常范围 1.7-4.5 g/L），D-二聚体水平升高至 6.97 mg/L（正常范围 < 0-5 mg/L），Quick 值降低 59%（正常范围 70-100%），活化部分凝血酶原时间 (aPTT) 缩短 21 秒（正常范围 25-37 秒），但无相关的利伐沙班活性（39 ng/mL）。维生素 K、结合珠蛋白、直接 Coombs 试验、抗 PF4 抗体倾斜和 ADAMTS13 活性均在正常范围内。临床表现和实验室结果显示与明显的 DIC 相符的图像；因此，对患者进行了肿瘤筛查。骨髓活检未显示发育不良或病理性淋巴样和浆细胞浸润的迹象。核型分析证实了正常的男性核型。然而，下一代测序显示 TET2 和 EZH2 突变，符合不确定潜能的克隆性造血 (CHIP) 的诊断，尽管其罹患血液系统恶性肿瘤的风险较大，但已证明可增加非血液系统癌症和心血管疾病的死亡率 [9]，单独来看，无法解释我们的患者反复经历的心血管事件和凝血激活。
。鉴于临床高度怀疑潜在的肿瘤疾病或慢性感染导致观察到的凝血激活，进行了氟-18-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描 (FDG-PET)，结果显示腹膜后和左锁骨上淋巴结很少，具有中等代谢活性（图 1）。活检和组织学检查结果诊断为低分化尿路上皮癌（图 2），即已知的膀胱尿路上皮癌复发。在我们的机构中​​，转移性尿路上皮癌患者的首选治疗方法是联合化疗，使用吉西他滨和顺铂，或者如果不适合使用顺铂，则使用卡铂。然而，由于担心标准化疗的血液毒性，以及对于需要抗血栓预防的患者，如果血小板减少症恶化，出血风险很高，我们决定仅使用免疫疗法治疗患者。第一次使用抗 PD-L1 单克隆抗体阿特珠单抗后，慢性 DIC 得到改善，血小板计数恢复正常，D-二聚体水平从 15 显著降低至 1 mg/L（图 3）。治疗 3 个月后，患者通过 FDG-PET 扫描重新分期，结果显示代谢反应良好，未出现任何尺寸增加或出现新病变的迹象。DIC 保持良好的控制，让我们有机会将抗血栓治疗从阿司匹林加低分子量肝素改为阿司匹林加利伐沙班 20 mg/天。
图 1
FDG-PET 扫描显示左锁骨上淋巴结具有中等代谢活动[标准化摄取值 (SUV) 4.0]
图 2
锁骨上淋巴结的组织学样本。A 苏木精-伊红染色显示相对未分化的细胞弥漫浸润，具有明显的细胞异形性、深染的细胞核和空泡状细胞质。这些细胞对全细胞角蛋白 (B) 和 GATA3 (C) 染色呈阳性
图 3
治疗期间纤维蛋白原、血小板计数、D-二聚体和乳酸脱氢酶 (LDH) 值的图形表示。图片上部的直线突出显示正在进行的抗血小板和抗凝治疗
治疗开始后未再发生血栓事件或出血事件。2020 年 10 月，经过近 24 个月的抗 PD-L1 治疗后，患者仍在接受阿替利珠单抗治疗，情况良好。患者本人对治疗非常满意，因为他没有出现与用药相关的副作用，也没有再次住院。
讨论
我们在此报告一例因副肿瘤性慢性弥漫性血管内凝血而出现严重血栓并发症的患者病例。
从这个案例中可以学到很多东西。首先，血小板减少症不仅与出血有关，还可能与血栓形成有关。其次，对血小板减少症患者进行全面的凝血评估，包括快速凝血活酶时间 (Quick)、APTT、纤维蛋白原和 D-二聚体，对于做出正确诊断必不可少。第三，慢性 DIC 不是一种疾病，而是一种潜在疾病的表现，必须进行彻底检查以排除恶性疾病。据称已治愈的肿瘤的转移性疾病可能会在远处和不寻常的部位复发，因此始终需要进行组织学检查。第四，如果可以实现肿瘤缓解，副肿瘤性 DIC 是可逆的，无论采用何种类型的癌症治疗。
DIC 在癌症患者中比较常见。Sallahet 等报道，在接受恶性实体肿瘤评估的患者中，6.8% 患有 DIC [10]。然而，除了建议治疗原发

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