抗N-甲基-d-天冬氨酸受体脑炎及脑脊液人类疱疹病毒7型脱氧核糖核酸阳性一例
抽象的
抗 N-甲基-d-天冬氨酸受体脑炎是一种神经自身免疫综合征，通常表现为癫痫发作、精神症状和自主神经功能障碍。人类疱疹病毒 7 经常与人类疱疹病毒 6 一起发现，并感染白细胞，例如 T 细胞、单核细胞-巨噬细胞、上皮细胞和中枢神经系统细胞。人类疱疹病毒 7 的致病性尚不清楚。已有记录显示，脑脊液中存在人类疱疹病毒 7 的抗 N-甲基-d-天冬氨酸受体脑炎病例，但这一发现的临床意义仍不清楚。
一名 11 岁白人男孩因全身性强直阵挛性癫痫发作入院。住院当天，全身性强直性癫痫发作又复发了三次。血液检查显示轻微的持续性炎症，而脑部计算机断层扫描结果正常。脑磁共振成像显示颞叶、海马和右额叶底部均出现高强度局灶性改变。血清和脑脊液中均发现抗 N-甲基-d-天冬氨酸受体抗体阳性。血清中发现新型冠状病毒 2（严重急性呼吸综合征冠状病毒 2）免疫球蛋白 G 抗体阳性。严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 的聚合酶链反应检测为阴性。此外，脑脊液中发现人疱疹病毒-7 脱氧核糖核酸阳性。患者接受了阿昔洛韦、人免疫球蛋白和甲基泼尼松龙治疗。癫痫发作没有复发，也没有出现精神症状。病人已完全康复。
我们介绍了一例儿童抗 N-甲基-d-天冬氨酸受体脑炎病例，其临床表现不典型。人类疱疹病毒 7 在免疫功能正常的患者中对神经系统疾病的作用尚不清楚。
背景
抗 N-甲基-d-天冬氨酸受体 (抗 NMDAR) 脑炎是一种神经自身免疫综合征，其中自身抗体由各种不同的刺激形成并与突触蛋白 N-甲基-d-天冬氨酸受体发生交叉反应。抗 NMDAR 脑炎临床始于发烧和呼吸道或胃肠道症状的前驱期。随后是精神病或癫痫发作期，包括情绪和行为障碍、共济失调和舞蹈样运动以及全身强直阵挛性癫痫发作。最后，该疾病进入运动亢进期，出现心脏症状、运动障碍、锥体外系征和刻板运动自动症 [1,2]。与成人相比，儿童的抗 NMDAR 脑炎症状可能有所不同：儿童表现出更多的神经系统症状、运动障碍或癫痫发作，而不是精神症状 [3]。
人类疱疹病毒 7 (HHV-7) 通常与人类疱疹病毒 6 (HHV-6) 一起出现，并感染白细胞，例如 T 细胞、单核细胞 - 巨噬细胞、上皮细胞和中枢神经系统 (CNS) 细胞。HHV-7 的致病性尚不清楚 [4]。通常无症状的原发性 HHV-7 感染可能表现为病毒性皮疹、不明确的发热综合征和急疹。HHV-7 本身可能在免疫功能低下的患者中诱发脑炎 [5,6]，但其原发性或继发性感染是否会在免疫功能正常的人身上表现为病毒性 HHV-7 脑炎尚不清楚。
我们介绍一例 11 岁男孩的抗 NMDAR 脑炎病例，该男孩临床表现不典型，脑脊液中 HHV-7 脱氧核糖核酸 (DNA) 呈阳性。我们还讨论了这两种病症之间可能存在的联系。
病例介绍
一名 11 岁白人男孩因一次持续约 30 秒的全身性强直阵挛性癫痫发作而住院。两天前，患者体温低于 37.5 °C，伴有胃痛和一次呕吐。患者在急诊室再次出现全身性强直性癫痫发作，并立即被送入重症监护病房 (ICU)，全身性强直性癫痫发作又复发了两次。静脉注射咪达唑仑 (5 毫克) 来终止持续的癫痫发作。
既往病史：5个月前，患者父母感染严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）。患者父亲的病毒聚合酶链反应（PCR）检测呈阳性并出现感染症状，而患者母亲未接受检测但也有症状。患者本人当时没有任何感染症状，也没有接受SARS-CoV-2检测。
患者出生及时，早期发育正常。患者按照立陶宛国家免疫规划接种疫苗：11 岁时接种了结核病、乙肝、麻疹、腮腺炎和风疹、白喉、破伤风、百日咳、脊髓灰质炎、乙型流感嗜血杆菌、肺炎球菌病和乙型脑膜炎球菌病疫苗。患者还接种了蜱传脑炎疫苗。患者 3 岁时感染水痘。心脏病专家观察患者有功能性收缩期杂音，未发现心脏病变。患者被诊断为双眼近视。患者的父母均健康，患者的祖母患有糖尿病。
入院时患者嗜睡，几乎无法交流，体重50 kg。患者生命体征测量：体温36.5℃，血流动力学稳定，脉率111次/分，血压130/69 mmHg。患者自主呼吸20次/分，氧饱和度71%，口周发绀。患者意识评估显示格拉斯哥昏迷量表9分（GCS：睁眼反应4分，言语反应1分，运动反应4分）。第一次神经系统检查是在患者已使用咪达唑仑药物后进行的，言语接触困难。检查过程中，脑神经和延髓神经完好，未检测到眼球震颤。肌张力低，对称性。深腱反射对称。无肢体轻瘫。无脑膜症状。血液检查显示中性粒细胞增多（白细胞计数为 16.87 × 109/l，中性粒细胞计数为 9.10 × 109/l），呼吸性酸中毒，血液 pH 值为 7248，乳酸水平升高（8.1 mmol/l），血糖升高（6.9 mmol/l）。电解质（K、Na、Ca、Cl）和 C 反应蛋白在正常范围内。凝血评估和 d-二聚体正常。肝肾功能血液检查正常。SARS-CoV-2 PCR 为阴性；然而，针对该病毒的免疫球蛋白 (Ig) G 抗体为阳性（1351.3 AU/ml）。对脑部进行了计算机断层扫描 (CT) 扫描，然后进行了脑电图 (EEG) 和脑部核磁共振成像 (MRI)。脑CT扫描结果正常，脑电图显示左额区局灶性间歇性θ和δ活动，可能由炎症引起。脑MRI显示脑皮质增厚，双侧海马呈高信号，右额叶基底部有另一个10毫米高信号灶（图1）。第二天患者嗜睡（GCS：13-14），拒绝进食，几乎不说话，仅用一个词回答。没有发现新的局灶性神经系统体征。呼吸频率为每分钟16-20次，血氧饱和度为92-95％。癫痫没有复发。在ICU中，患者接受面罩吸氧3 l/min，静脉注射咪达唑仑5 mg，静脉注射地塞米松8 mg，每天2次，静脉注射10％甘露醇120 ml，每天2次。经过ICU两天的治疗，患者病情稳定，意识、言语恢复正常，转入儿童神经内科病房。
图 1
脑部 MRI 扫描图像，Ax T2 Flair。在疾病急性期进行的脑部 MRI 扫描图像显示大脑皮层增厚，海马体中出现高强度信号，右额叶底部出现另一个 10 毫米高强度焦点
由于怀疑是脑炎，进行了相应的血清和脑脊液 (CSF) 检查：单纯疱疹病毒 1/2 DNA、疱疹 6 病毒 DNA 和疱疹 8 病毒 DNA 均为阴性；水痘带状疱疹、莱姆病和蜱传脑炎的 IgM 和 IgG 抗体均为阴性（接种疫苗后蜱传脑炎 IgG 呈阳性，水痘感染后水痘带状疱疹 IgG 呈阳性）。脑脊液检测未发现脑脊液细胞增多，免疫球蛋白 G 和 M 或白蛋白水平无改变，亦无鞘内 IgG 合成。脑脊液和血液中的葡萄糖浓度（6.2 mmol/l）升高。
检测血清和脑脊液中的自身免疫性脑炎标志物显示 NMDA 受体抗体呈阳性（通过半定量细胞间接荧光抗体测定）。脑脊液中发现 HHV-7 DNA 阳性。在确诊自身免疫性脑炎后，开始静脉注射人免疫球蛋白 2 g/kg 5 天，静脉注射甲基强的松龙 1000 mg/天。住院期间继续给予地塞米松8 mg 2次/d静脉注射，共5 d；口服奥卡西平150 mg 3次/d，共7 d，减量为75 mg 2次/d，共3 d；阿昔洛韦500 mg 3次/d静脉注射，共6 d；人免疫球蛋白2 g/kg 20 g/d静脉注射，共5 d；甲基泼尼松龙1 000 mg静脉注射，共5 d。住院后未继续用药。
患者接受了可能的肿瘤来源检测，泌尿生殖系统和消化系统超声检查未发现病理。治疗后对照脑电图正常，显示阳性疾病动态。3 个月后，对照脑 MRI 显示无异常信号（图 2）。鉴于抗 NMDAR 脑炎与精神症状和认知变化有关 [2]，患者接受了医学心理学家的检查，未观察到认知变化。
图 2
脑部 MRI 扫描图像，Ax T2 FSE。急性期后 3 个月进行的脑部 MRI 扫描图像。海马体和右额叶底部的大脑皮层高强度信号已消退
一年后家庭医生的随访评估未发现身体、精神或血液检查结果异常。1 年零 8 个月后再次进行脑部 CT 扫描（患者曾有过无关的轻微头部创伤）未发现异常信号。
既往病史：5个月前患者父母感染新冠病毒，患者父亲病毒PCR检测呈阳性并出现感染症状，患者母亲未接受检测但也有症状。患者本人当时无感染症状，亦未接受新冠病毒检测。
患者出生及时，早期发育正常。患者按照立陶宛国家免疫规划接种疫苗，11 岁时接种了结核病、乙肝、麻疹、腮腺炎和风疹、白喉、破伤风、百日咳、脊髓灰质炎、乙型流感嗜血杆菌、肺炎球菌病和乙型脑膜炎球菌病疫苗。患者还接种了蜱传脑炎疫苗。患者 3 岁时感染水痘。心脏病专家观察患者有功能性收缩期杂音，未发现心脏病变。患者被诊断为双眼近视。患者的父母均健康，患者的祖母患有糖尿病。
讨论
本文描述的抗 NMDAR 脑炎病例表现出急性疾病动态。该病以低热和胃肠道症状开始，2 天后患者出现反复癫痫发作，意识改变和言语障碍持续 2 天。没有出现常见的精神或行为症状。我们面临三个主要的诊断问题。
第一个诊断问题：由于临床症状不典型，因此抗 NMDAR 脑炎的确诊很困难。
多项研究表明，抗 NMDAR 在女性患者和 20 岁以下患者中更为常见 [7,8,9,10]。与其他年龄段相比，12 岁以下和 45 岁以上的男性患者更为常见，而这些年龄段中肿瘤性自身免疫性脑炎的发生率较低 [11]。女性抗 NMDAR 脑炎的主要原因是卵巢畸胎瘤；然而，在儿童和男性中，感染和其他刺激后也可能引发该病 [8]。儿童的抗 NMDAR 脑炎症状可能与成人不同。在出现发热和呼吸道或胃肠道症状等非特异性前驱症状后，青少年和成人会出现精神症状，这些症状可能难以与精神疾病区分 [8]。我们的患者出现癫痫发作，但没有表现出精神症状或认知改变。通过在血清和脑脊液中检测到抗 NMDAR 抗体来确诊。一项多机构观察性研究 [11] 表明，与成人患者相比，患有抗 NMDAR 脑炎的儿童更容易出现癫痫发作[238 名成人（65%）出现行为问题，而 55 名 12 岁以下儿童（50%）出现癫痫发作或运动障碍]。
2016年，一组专家提出了疑似自身免疫性脑炎的诊断标准，包括工作记忆亚急性发作、精神状态改变或精神症状，且至少符合以下一项：新的局灶性中枢神经系统表现、无法用既往已知的癫痫病解释的癫痫发作、脑脊液细胞增多或提示脑炎的MRI特征，并合理排除其他原因。抗NMDAR脑炎的诊断标准需满足三项标准：至少四组主要临床症状（异常行为或认知功能障碍、言语功能障碍、癫痫发作、运动障碍、意识水平下降、自主神经功能障碍或中枢性通气不足）快速发作，至少符合以下一项实验室检查结果（脑电图异常、脑脊液细胞增多或寡克隆带），并合理排除其他疾病[12]。本文描述的患者在 2 天内迅速出现六种主要临床症状中的三种：癫痫发作、意识水平下降和言语功能障碍（言语减少）。实验室检查结果异常（EEG 和 MRI 异常），但脑脊液检查结果未发现脑脊液细胞增多或鞘内 IgG 合成。
根据儿童 NMDA 受体抗体脑炎国际共识治疗建议，建议所有患儿均采用静脉注射皮质类固醇联合静脉注射免疫球蛋白或血浆置换进行治疗。一线免疫治疗包括静脉注射或口服甲基泼尼松龙（20-30 mg/kg/天，连用 3-5 天）、口服地塞米松作为静脉注射皮质类固醇的替代（20 mg/m2/天，连用 3 天）、静脉注射免疫球蛋白（2 g/kg，连用 2-5 天）和重症病例的治疗性血浆置换。如果初始治疗无效，应在 2 周后考虑二线治疗。二线免疫治疗包括静脉注射利妥昔单抗、环磷酰胺和托珠单抗 [13]。我们的患者对一线治疗反应良好，并在几天内康复，住院后无需其他治疗。
第二个诊断问题：患者脑脊液中 HHV-7 DNA 阳性的作用尚不清楚，并且两种病理之间的可能联系尚不清楚。
Pohl-Koppee 等人的一项研究调查了在没有急疹的情况下 HHV-7 是否会影响中枢神经系统。其中一项研究 [

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