抗 N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎，伴有影像学无法发现的卵巢畸胎瘤：一例病例报告
抽象的
抗 N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎是最近发现的一种副肿瘤性边缘脑炎疾病。它主要影响年轻女性，并且通常与卵巢畸胎瘤有关。如果及早诊断，这是一种严重但可治愈的疾病。其治疗方法包括免疫疗法和手术切除卵巢畸胎瘤。尽管影像学检查没有发现畸胎瘤，但本例抗 N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎患者仍需要进行早期手术干预，即双侧卵巢切除术。
一名 25 岁的白人女性患有抗 N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎，出现行为变化和癫痫发作，经证实为抗 N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎的继发症状。她需要进入我们的重症监护室接受呼吸机支持，并接受了一些免疫疗法。多项影像学检查未显示卵巢畸胎瘤的证据；入院后 29 天，她进行了双侧卵巢切除术。卵巢组织学证实存在带有神经元细胞的畸胎瘤。手术后几天，她开始出现好转的迹象，除了轻度短期记忆丧失外，她的功能已恢复正常。
我们的病人是畸胎瘤相关抗 N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎的一个例子，其中畸胎瘤仅在显微镜下发现。她的病例强调，即使畸胎瘤的影像学证据为阴性，仍应考虑和探索卵巢病理。
背景
抗 N-甲基-D-天冬氨酸受体 (抗 NMDAR) 脑炎是一种相对较新发现的副肿瘤性边缘叶脑炎疾病，由 Dalmau 等人首次描述。[1,2]。尽管该疾病的发病率尚不清楚 [3]，但最近人们对免疫介导的中枢神经系统疾病（包括抗 NMDAR 脑炎）的认识产生了兴趣 [4]。
在两项关于单纯疱疹病毒性脑炎 (HSE) 类似物的大型多中心研究中，Whitley 等人观察了 1973 年至 1988 年期间的 432 名脑炎患者，发现 45% 患者的脑炎病因是由单纯疱疹病毒 (HSV) 引起，22% 的患者脑炎病因非 HSV 病因，33% 的患者无法诊断 [5]。Chowet al.对 1998 年至 2012 年期间的 251 名脑炎患者进行了检查，得出结论：24% 的病例是由 HSV 引起的，35% 是由非 HSV 脑炎引起的，包括其他感染（细菌、真菌脓肿、支原体、水痘带状疱疹病毒、结核病）和非感染性原因，如血管炎、恶性肿瘤和抗 NMDAR 脑炎 [4]。Chowet 等人的研究队列 [4] 中发现了大量非 HSV 病因，例如抗 NMDAR 脑炎，但在 Whitley 等人的研究队列 [5] 中并未发现。
抗 NMDAR 脑炎是一种严重疾病，但如果及早发现和治疗，是可以治愈的 [3]。在近 80% 的病例中，年轻女性受到影响 [6]。患有这种疾病的患者表现出快速进展的神经精神症状，包括行为障碍、精神病、记忆力缺陷和癫痫发作；患者的症状会发展为运动障碍、自主神经不稳定、换气不足和昏迷 [1–3]。
在 58% 的病例中，会发现卵巢畸胎瘤 [7]。畸胎瘤含有可导致对 NMDA 受体免疫致敏的神经元细胞 [1,2,7]。NMDA 受体在大脑额颞区密度较高，以其选择性激动剂 N-甲基-D-天冬氨酸命名 [8,9]。它们参与多种认知过程，包括行为、记忆、学习和突触痉挛 [9]。
研究表明，早期诊断和治疗是抗 NMDAR 脑炎的关键预后因素 [1,2,6]。该疾病的最佳治疗包括多学科团队合作，并使用积极的免疫疗法、化疗、手术切除卵巢畸胎瘤，以及重症监护病房 (ICU) 支持治疗通气不足和自主神经不稳定 [10]。在 75% 的病例中，患者完全康复或留下轻度功能障碍；在 25% 的病例中，出现严重的残留功能障碍或死亡 [1-3,11]。据报道，复发风险为 12%，未检测到肿瘤的情况下复发风险更高 [10]。该疾病的 2 年死亡率为 7%，通常继发于神经系统或自主神经功能障碍 [6,10]。
在对 100 例抗 NMDAR 脑炎病例的系统评价中，早期手术切除畸胎瘤并进行免疫治疗（症状出现后 4 个月内）与晚期或不治疗肿瘤相比，显示出更好的神经系统结果、更低的复发可能性和更短的恢复时间 [11]（图 1）。
图 1
肿瘤切除后的神经系统结果
Aciénet 等人在对 2007 年至 2013 年间的 174 例抗 NMDAR 脑炎病例进行系统回顾后报告，即使是含有神经组织的小畸胎瘤也可能导致抗 NMDAR 脑炎继发的严重并发症，鉴于这些并发症可能难以诊断，很可能需要立即干预 [12]。尽管有人建议在影像学未发现畸胎瘤时进行探查性剖腹手术，但该手术的益处仍不确定 [12]。Dalmauet 等人的病例系列回顾显示，在接受探查性剖腹手术的七名患者中，只有一例被发现患有畸胎瘤 [11]。
也有报道称，畸胎瘤可能在抗 NMDAR 脑炎出现几年后才被发现 [10]，或者可能仅在卵巢切除术后通过显微镜或入院几个月后尸检时才被发现 [12]。然而，只有少数病例报告了影像阴性的卵巢畸胎瘤患者接受了挽救生命的卵巢切除术，因此我们介绍了我们的患者。
病例介绍
一名 25 岁白人女性，此前身体状况良好，出现两次全身强直阵挛性癫痫发作，发作前两周曾出现流感样症状和非特异性头痛。她在急诊室情绪激动，需要咪达唑仑治疗。
她的常规血液检查没有异常。脑部计算机断层扫描 (CT) 显示轻度全身脑水肿，磁共振成像 (MRI) 显示双侧颞叶病变，涉及海马和杏仁核，右侧病变更广泛；这种表现符合边缘脑炎。脑电图 (EEG) 显示周期性单侧癫痫样放电和慢波变化，额叶和颞叶区域最严重。
她最初接受阿昔洛韦治疗，以治疗可能的 HSV 脑炎。她还接受了左乙拉西坦治疗以预防癫痫发作。然而，在接下来的一周里，她的病情恶化，出现行为改变、记忆力受损、通气不足和昏迷。入院 9 天后，她被送入 ICU 接受呼吸道支持。
检查显示，她的脑脊液 (CSF) 淋巴细胞计数升高，抗 NMDAR 抗体呈强阳性。在她的血清中也检测到了抗 NMDAR 抗体。入院后 11 天诊断为抗 NMDAR 脑炎。她开始接受 5 天的甲基强的松龙治疗、5 天的血浆置换和 5 天的静脉注射免疫球蛋白。她继续出现颌面运动障碍（即下颌张合、咀嚼、面部表情、嘴唇撅起）和舌头突出的特征，这些都是这种伴有自主神经不稳定的疾病的特征；她仍然插管。
在寻找卵巢畸胎瘤的过程中，她的腹部和骨盆的核磁共振扫描显示左侧卵巢有一个 2.6 厘米的单纯性囊肿，右侧卵巢有一个 19 毫米的出血性囊肿，没有畸胎瘤的证据。全身正电子发射断层扫描 (PET) 扫描未发现恶性肿瘤。血清肿瘤标志物癌胚抗原 (CEA) 和 CA-125 也呈阴性。
一个多学科团队与她的家人讨论了双侧卵巢切除术的风险和益处，包括过早绝经、激素替代疗法 (HRT) 的必要性以及生育问题与神经系统康复的机会。尽管没有令人信服的卵巢畸胎瘤的放射学证据，但还是决定进行腹腔镜双侧输卵管卵巢切除术并摘除卵巢组织进行冷冻保存；该手术在入院后 29 天进行。她的左卵巢的组织病理学显示成熟的囊性畸胎瘤/皮样囊肿，具有成熟的神经胶质元素，类似于脑室（图 2）。卵巢畸胎瘤具有与神经/神经胶质元素相关的显著炎症反应：细胞毒性 T 淋巴细胞（CD8 阳性细胞）明显；还发现 CD4 阳性 T 辅助细胞和 CD20 阳性 B 淋巴细胞。这种炎症反应对于畸胎瘤来说是不常见的，并指出了与我们的患者的脑炎有关的细胞免疫反应。
图 2
左卵巢的组织病理学。a囊壁内衬室管膜腔，周围有神经胶质组织，两侧有淋巴细胞。右侧为鳞状上皮。苏木精和伊红，原始放大倍数 × 50。b宽阔的腔内衬有室管膜，重现了心室结构。右下方有淋巴细胞。还有支气管结构。苏木精和伊红，原始放大倍数 × 50。c高倍放大显示，在室管膜下神经结构中，淋巴细胞与神经胶质组织关系密切。苏木精和伊红，原始放大倍数 × 100。dCD8 免疫组织化学显示有细胞毒性 T 淋巴细胞。还存在 CD4 阳性 T 辅助细胞和 CD20 阳性 B 淋巴细胞。原始放大倍数 × 100
术后，她继续接受利妥昔单抗治疗，随后接受环磷酰胺治疗。她开始出现好转迹象，意识水平波动：间歇性服从命令、自发睁眼、口语和微笑。她突然好转，再次进行头部 CT 检查显示右侧海马体体积有所减少。
一个月后，她的格拉斯哥昏迷量表评分为 15/15，并被转入我们的内科病房，在那里她服用左乙拉西坦后一直没有癫痫发作。认知筛查显示没有缺陷，简易精神状态检查 (MMSE) 评分为 26/30，重复脑电图显示慢波变化严重程度大幅降低，致痫活动消失。后续脑部 MRI 显示右侧海马萎缩。
3 个月时，我们的患者除了轻度短期记忆障碍外，恢复情况良好。她恢复了体力，可以独立活动，没有再出现不自主运动或癫痫发作。诊断后 7 个月，她仍然状况良好，完全可以独立完成所有日常生活行为，记忆力有一些症状改善，MMSE 为 30/30，Addenbrooke 认知检查评分为 98/100。她的脑电图已恢复正常，MRI 显示右侧海马头部持续退化。康复一年后，她血液中的 NMDAR 抗体
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