一例复发难治性多发性骨髓瘤患者在感染新冠肺炎后接受抗 BCMA CAR-T 治疗：病例报告
抽象的
人们对严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 病毒感染对癌症患者的风险知之甚少，其中许多癌症患者的免疫力低下，导致他们更容易受到多种感染。作为预防措施，许多临床研究在全球新型冠状病毒病 (COVID-19) 大流行的初期激增期间停止了招募。在本病例报告中，我们详细介绍了复发和难治性多发性骨髓瘤 (MM) 患者在从 COVID-19 临床康复后立即接受抗 B 细胞成熟抗原 (BCMA) 嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法治疗的成功案例。
这名 57 岁的白人男性患者有 4 年的 MM 病史，在接受 CAR T 细胞疗法时被认为是五期难治性。他有免疫抑制病史，并在 COVID-19 诊断前一天接受了一剂淋巴细胞清除化疗 (LDC)；该患者能够对 SARS-CoV-2 病毒产生显著的免疫反应，并且在接受抗 BCMA CAR T 细胞疗法 2 个月后仍可检测到抗病毒抗体。该患者最近的 SARS-CoV-2 感染并未加剧 CAR T 相关细胞因子释放综合征 (CRS)，相反，CAR T 细胞疗法未导致 COVID-19 相关并发症。CAR T 细胞输注一个月后，根据国际骨髓瘤工作组 (IMWG) 标准，该患者被评估为具有未经证实的部分缓解。
我们的病例为 COVID-19 时代 MM 患者的治疗选择以及是否可以对 COVID-19 康复患者进行 CAR T 疗法提供了重要背景。随着 COVID-19 全球大流行的持续，是否继续进行 CAR T 细胞疗法的决定将需要进行广泛的讨论，权衡治疗的潜在风险和益处。本病例表明，在 COVID-19 康复后，有可能成功完成抗 BCMA CAR T 细胞疗法。
CRB-402 研究于 2017 年 9 月 6 日在 clinicaltrials.gov（NCT03274219）上注册。
背景
全球 COVID-19 大流行是一场世界范围的公共卫生危机，直接影响癌症治疗。多发性骨髓瘤 (MM) 患者的细胞和体液免疫功能障碍使他们更容易受到感染 [1,2]。抗 B 细胞成熟抗原 (BCMA) 嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法正在成为复发性骨髓瘤患者的一种有希望的选择；然而，由于 COVID-19 可能导致发病率和死亡率增加，大多数 MM CAR T 疗法临床试验在大流行期间暂停。具体而言，对于 MM 患者，尚不清楚 CAR T 细胞疗法使用的预处理方案所导致的免疫抑制是否会增加感染严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 的风险。此外，COVID-19 可能引发炎症级联 [3,4,5]，类似于某些接受 CAR T 细胞治疗的患者中出现的细胞因子释放综合征 (CRS) [6]。我们对患有 COVID-19 的 MM 患者的经验表明，与年龄匹配的一般 COVID-19 感染人群相比，他们的死亡率相似 [7]。因此，在 COVID-19 大流行期间，我们的做法是权衡治疗的风险和益处，为个体 MM 患者量身定制治疗方案。在这里，我们报告了我们所知的第一例 MM 患者在 COVID-19 临床康复后立即安全接受抗 BCMA CAR T 细胞疗法治疗的病例。
病例介绍
一名 57 岁的白人男性患者，患有 IgG-kappa MM 已有 4 年病史，2020 年 2 月初因病情进展被转诊至纽约市西奈山医院。他患有五线耐药（对两种蛋白酶体抑制剂、两种免疫调节剂和一种抗 CD38 抗体均有耐药性），之前曾接受过九线治疗。
2020 年 2 月初，即纽约市首例 COVID-19 确诊病例出现前约 3.5 周，患者参加了 bb21217 的临床研究 (NCT03274219)，bb21217 是一种 BCMA 导向的 CAR T 细胞疗法。该研究根据《赫尔辛基宣言》和国际协调会议的《药物临床试验管理规范》指南进行，方案经各研究中心当地或独立机构审查委员会 (IRB) 批准。每位患者均获得知情同意。患者在等待 CAR T 细胞制造期间接受了美法仑和硼替佐米的桥接治疗。患者无症状，在计划进行为期 3 天的淋巴细胞清除化疗 (LDC) 疗程前两天，SARS-CoV-2 PCR 检测结果呈阴性。接受第一剂 LDC [环磷酰胺 (300 mg/m2)/氟达拉滨 (30 mg/m2)] 治疗后约 24 小时，患者因发烧、咳嗽和腹泻返回诊所。鼻咽聚合酶链反应 (PCR) 检测证实感染了 SARS-CoV-2。
在 COVID-19 活动性感染的背景下进行了 CAR-T 输注，患者入院观察。入院时无发热，有轻微咳嗽，1 天内缓解。患者因 1 级中性粒细胞减少症接受粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 治疗，住院 3 天后出院，并被指示在家自我隔离。
每周对患者进行监测，并暂停进一步治疗，直至 COVID-19 诊断后 39 天通过鼻咽 PCR 检测确认 SARS-CoV-2 清除。经申办方和我们的 IRB 批准，患者重新开始为期 3 天的完整 LDC 疗程，为 CAR T 细胞治疗做准备。此时，炎症标志物正常，使用西奈山开发的 IgG 检测方法检测到 SARS-CoV-2 抗体滴度为 1:2880 [8]。CAR T 细胞输注当天，外周血中淋巴细胞无法检测到，患者出现严重的白细胞减少（图 1）。CAR T 细胞输注 12 小时后，出现与 1 级 CRS 一致的临床症状，包括发烧和心动过速 [9]。第 2 天，CRS 升级为 2 级，并伴有低血压（81/52），仅对液体有短暂反应；因此给予托珠单抗 (8 mg/kg) × 1。患者又出现 2 天低烧（图 2）和 1 级低血压。CRS 在第 6 天消退，细胞因子在第 9 天恢复到治疗前水平（图 2）。第 12 天血细胞计数有所改善，但淋巴细胞减少一直持续到第 14 天（图 1）。根据 CAR T 细胞输注后 1 个月的随访，患者没有出现其他并发症，仍然为 SARS-CoV-2 阴性，并且游离 κ 轻链恢复正常，血清 M 蛋白减少 61%（图 1），符合国际骨髓瘤工作组 (IMWG) 标准的部分反应。1 个月随访时重复 SARS-CoV-2 抗体滴度为 1:960，2 个月随访时为 1:320。
图 1
临床过程：从初始基线评估到 CAR T 细胞注射后 30 天的血液实验室值。LDC 在第 -47 天和第 -5 天至第 -3 天注射；第 -46 天 PCR 检测 COVID-19 呈阳性，第 -7 天 PCR 检测 COVID-19 呈阴性；CAR T 细胞注射第 1 天，抗病毒抗体滴度在第 -7 天。第 43 天和第 73 天重复进行抗病毒抗体滴度测定（未显示）
图 2
细胞因子释放综合征病程和恢复：从 CAR-T 细胞注射到 CAR-T 细胞注射后 30 天内的体温、炎症和细胞因子值，CRS 病程（阴影部分）第 1-6 天
讨论/结论
我们的病例为关于 COVID-19 时代 MM 患者治疗的不断发展的文献增添了重要背景 [10]。这是已发表文献中第一份病例报告，分享了对最近从 COVID-19 中康复的复发和难治性 MM 患者成功实施抗 BCMA CAR T 细胞治疗的经验。重要的是，在感染 SARS-CoV-2 之前立即施用 1 天 LDC 不会导致任何与 COVID-19 相关的并发症。
患者出现了 2 级 CRS，这是与 CAR T 疗法相关的预期毒性，该毒性在 6 天内消退，根据 IMWG 评估，患者目前处于部分缓解状

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