儿童肾上腺皮质肿瘤：斯里兰卡单一中心的经验及简短综述
抽象的
儿童肾上腺皮质肿瘤包括良性腺瘤和恶性程度极高的肿瘤。然而，它们在儿童中非常罕见。本研究旨在评估南亚人群中患有肾上腺皮质肿瘤的儿童的临床病理学数据并评估他们的生存率。
这是一项回顾性队列研究，包括 2020 年 8 月至 2022 年 8 月在 Lady Ridgeway 医院接受随访的被诊断患有肾上腺皮质肿瘤的患者。七名儿童被诊断出患有肾上腺皮质肿瘤。他们的年龄从 10 个月到 6.5 岁不等。其中五人是男孩。所有患者均表现出周围性性早熟的迹象。一名男孩在表型上具有 Beckwith-Wiedemann 综合征的特征。症状出现后确诊的中位时间为 4.4 个月。术前诊断基于临床表现、脱氢表雄酮硫酸盐水平升高和计算机断层扫描上的肾上肿块。所有五名男孩均有右侧肾上肿块，而两名女孩则在左侧。所有患者均接受了肿瘤切除手术。根据肾上腺标本的组织病理学确诊。 4名患儿的Wieneke评分为4分或以上，提示可能为肾上腺皮质癌，但其中只有2名患儿表现为恶性肿瘤，目前已有2名患儿在很短时间内出现局部复发。
肾上腺皮质肿瘤在儿童中并不常见，治疗方案也有限。为了发现早期复发，每 6-8 周至少进行一次常规临床、放射学和生化检查非常重要。
背景
肾上腺皮质肿瘤 (ACT) 在儿童中很少见，据报道每年每百万儿童的发病率为 0.2-0.3 例 [1]。据报道，5 岁以下儿童的 ACT 发病率最高 [2]。ACT 包括良性的肾上腺皮质腺瘤 (ACA) 和危及生命的肾上腺皮质癌 (ACC) [1]。
肾上腺由外层的腺组织皮质和内层的神经组织髓质组成。皮质由三个区域组成：球状带、束状带和网状带，每个区域分泌不同的激素。盐皮质激素（醛固酮）、糖皮质激素（主要是皮质醇）和雄激素分别由上述区域分泌。因此，临床表现因肿瘤部位而异[2]。
尽管无功能性 ACT 在成人中很常见，但伴有激素分泌过多的功能性肿瘤在儿童中更为常见 [3]。最常见的症状是男性化，表现为阴毛、阴茎或阴蒂增大、多毛症、痤疮、声音变粗以及生长和骨骼成熟加速 [4,5]。库欣综合征（不伴有男性化、女性化或因雌激素过多引起的男性乳房发育）、肥胖、因类固醇过多引起的骨骼生长缓慢以及单纯的醛固酮增多症是罕见的表现 [2,5]。无功能性肿瘤可能见于年龄较大的儿童，通常是偶然发现的 [4]。
这些肿瘤的确切病因和发病机制尚不清楚 [2,4]。大多数 ACC 是散发性的 [6]。p53 基因突变、家族性癌症综合征和 Beckwith-Wiedemann 综合征等遗传综合征是导致儿童 ACT 的几个已知原因 [4,7]。最近的证据表明，胰岛素样生长因子 (IGF) 结合蛋白-2 (IGFBP-2) 在促进肿瘤生长方面起着重要作用 [4]。
腺瘤与癌的病理鉴别一直是一个难题。由于肿瘤罕见，很难确定预后因素 [7]。虽然现在可以使用 Weiss 标准、改良 Weiss 标准和 Wieneke 指数进行病理分类 [6]，但区分 ACA 与 ACC 仍然具有挑战性。
手术仍是 ACC 的一线治疗方法，但即使完全切除，ACC 的复发率仍然很高 [6]。辅助化疗和放疗已用于 ACC 的治疗，但 5 年生存率较低 [6]。
回顾性数据是从 2020 年 8 月至 2022 年 8 月斯里兰卡科伦坡 Lady Ridgeway 医院儿科内分泌科的患者数据库中提取的。人口统计详细信息和临床数据以及生化和影像学发现都是从临床记录中提取的。
病例展示
本研究纳入了 7 名患者（表 1）。其中 5 名是男孩。诊断年龄中位数为 3 岁 2 个月（范围从 10 个月至 6 岁 4 个月）。7 名患者中有 5 名（71.4%）年龄小于 5 岁。一名男孩和一名女孩的年龄均超过 5 岁。5 名患者是僧伽罗人，即该国的主要民族。一名是斯里兰卡泰米尔族，一名是摩尔族。他们的家族成员中没有癌症病史。他们均出生于非近亲结婚的、健康的父母。
7 名患者均有激素分泌过多的特征。就诊时均已男性化。7 名患者中有 4 名（57.1%）患有高血压和库欣样外观。临床表现见表 2。从出现首发症状到确诊的中位时间为 4.4 个月。
最大的男孩 6 岁 4 个月，出生体重 4.9 公斤，无症状低血糖和身体不对称，临床诊断为贝克威斯-维德曼综合征 (BWS)。其他所有儿童的既往病史均无异常。
两名女孩分别为 2 岁 3 个月和 6.5 岁，均出现阴蒂肥大症状。前者患病已 8 个月，同时伴有痤疮和阴毛。后者因阴蒂肥大 1 个月而就诊，近期身高增加，出现阴毛，乳房轻度突出。
五名男孩均出现阴毛和阴茎增大症状。5 岁以下儿童的阴毛为 2 期，而年龄较大的男孩的阴毛为 4 期。
七名儿童中有四名临床诊断为库欣样外貌，脸型类似月亮，所有儿童均患有高血压，术前需服用抗高血压药物。其中三名儿童每人需服用两种抗高血压药物才能控制血压。术后平均抗高血压治疗持续时间为 3.5 个月。
7名患者的脱氢表雄酮硫酸盐（DHEAS）均升高，其中3名患者的水平超过了可分析的最大上限（表3）。不出所料，所有患者的睾酮水平均升高，其中最高水平为正常上限的3倍以上，出现在声音发生变化的男孩身上。
全部 7 名患者的 LH 和 FSH 水平均处于青春期前范围。
6 例患儿 X 线骨龄提前，仅 1 例男孩在实际年龄 1.5 岁时骨龄延迟 8 个月，平均骨龄提前 2 年 6 个月（范围：1 年 4 个月至 3 岁）。
腹部超声扫描 (USS) 发现了肿瘤，随后通过增强计算机断层扫描 (CECT) 确认。五名男孩均患有右侧肾上腺皮质肿瘤，而两名女孩的肿瘤位于左侧。诊断时，所有 CECT 扫描均未发现局部或远处转移。平均肿瘤大小为 4.5 × 4.1 × 3.12 cm (AP × Tr × CC)。
所有七名患者均在影像学确诊后接受了肿瘤切除术。
所有切除的肿瘤标本均进行组织学分析。采用Wieneke评分系统对肿瘤进行分级。2名儿童的评分高达2分，提示为良性演变，1名儿童的评分为3分，而另外4名儿童的评分为4分或以上（表4），提示为ACC的可能性。所有7名患者的有丝分裂图均不典型。
这些儿童的平均随访时间为 12.8 个月（从 1 个月到 24 个月不等）。Wieneke 评分为 4 分或以上的儿童被转诊至儿科肿瘤团队。他们每月都接受三次 USS 腹部检查和 DHEAS 水平检测。迄今为止，其中五人的检查结果正常，无复发迹象。他们均未接受辅助治疗。然而，其中两名患者被确诊为局部复发和远处转移。一名男孩（患者 6）在手术后 4 个月出现库欣样特征，重复 USS 检查显示肿瘤复发并伴有肝转移，腹部 CECT 证实了这一点。他被转诊至肿瘤科，由于转移广泛，决定给予姑息治疗。最小的女孩（患者 7）恢复顺利，只是血压持续升高，需要服用两种抗高血压药物，但在手术 4 周后逐渐停药。她的术后即刻 DHEAS 水平从 > 40 mmol/L 降至 0.47 mmol/L，USS 检查结果正常。6 周后，她因烦躁不安去内分泌诊所就诊。再次 USS 检查发现局部复发以及肝脏和脾脏的远处转移。她目前正在儿科肿瘤科接受以米托坦为基础的化疗。复发期间，她们两人的 DHEAS 水平均超过 40 mmol/L，而在初次手术后已恢复正常。
手术期间，所有患者均接受静脉注射氢化可的松，随后口服氢化可的松直至完全康复。随后逐渐减少氢化可的松，并在停用类固醇 2 周后进行短促性腺激素测试。七名患者中有六人的皮质醇水平正常，但患有 BWS 的儿童皮质醇反应较差，目前他正在服用氢化可的松替代剂量。
年龄最大的女孩在手术后 10 个月身高增加。7 岁 5 个月时她的 X 光骨龄为 11 岁。生化和影像学证实没有肿瘤复发。因此，对性早熟进行了进一步的检查，发现促卵泡激素 (FSH) (96 IU/L) 和黄体生成素 (LH) (33.59 IU/L) 水平惊人地高，这表明卵巢早衰。46XX 的核型排除了 Turner 综合征。
讨论
由于儿童肾上腺肿瘤罕见，因此迄今为止发表的研究很少 [1,5,8,9,10]。最大的研究结果来自国际儿童肾上腺皮质肿瘤登记处，该研究涉及 254 名儿童，为期 11 年 [5]。但其中 79.5% 来自巴西南部，由于 P53 突变的患病率很高，那里的 ACC 发病率是世界其他地区的 10-15 倍 [11]。法国的另一项研究回顾性分析了 1973 年至 1993 年间的 54 名患者 [10]，而土耳其报告了 1970 年至 1999 年间的 30 名患者 [9]。最近发表的一项研究报告了 10 年间 13 名被诊断患有 ACT 的患者 [1]。我们的研究报告了 7 名在 2 年内被诊断患有 ACT 的患者，与其他研究相比，患病率更高 [1,9,10]。
与所有其他研究相比，我们的研究表明男性患者较多 [1,5,8,9]。我们的七个孩子中有五个是男孩。我们研究中的诊断年龄中位值与大多数研究相当，均为 3 至 4 岁之间 [5,8,9,10]，但有一项研究的中位年龄为 17 个月 [1]。研究中观察到双峰年龄分布，其中发病率最高的是 2 岁以下儿童，其次是青春期前儿童 [5,8,10]。但是，我们没有一个超过 7 岁的儿童。
Sutter 等人报告称，80% 至 90% 的 ACT 儿童有内分泌表现，94% 在诊断时有激素分泌过多 [4]。男性化是最常见的表现，单独出现或与其他肾上腺激素过多同时出现。我们研究的 57% 的人群有混合表现（库欣综合征和男性化），与意大利最近的一项研究结果类似，该研究大多数患者有混合表现（46%），没有患者患有单独的库欣综合征 [1]。然而，23% 的意大利患者在就诊时无症状，这不同于我们的患者，我们的患者都有一种或多种症状。IPACTR 研究中大多数参与者的首发表现是单纯男性化（55%）[5]，5.5% 的患者仅有库欣综合征。无功能性肿瘤在年龄较大的儿童中更为常见 [5]。其他不太常见的症状包括腹部肿块或疼痛、发烧、肠扭转、男性乳房发育、女性化以及醛固酮分泌增加（单独出现或与男性化同时出现）[4,5,10]。
在已发表的研究中，从首次发病到诊断的中位时间为 5-8 个月，与我们研究中的 4.4 个月相当。
大多数患儿就诊时仅有局部病变，但部分患儿可能有区域性侵袭（10%），另有 15% 会出现远处转移 [4]。我们所有患者就诊时均仅有局部病变。
众所周知，手术切除肿瘤是 ACC 最成功的治疗选择 [9,10]。在一项研究中，所有患有 ACA 的儿童都只有局部病变，并在手术切除后获得完全治愈 [9]。
儿童 ACT 的组织学分类仍是一个难题。良性和恶性肿瘤的鉴别仍存在争议。决定侵袭性行为的因素包括年龄较大、有丝分裂率较高、坏死率较高和肿瘤较大 [12]。组织学上，Wieneke 标准已用于区分两者，据报道很有用 [8,13,14]。在我们的研究中，Wieneke 评分为 1-3 的患者表示良性或不确定的疾病，临床表现为良性，倾向于肾上腺腺瘤的可能性。在四名 Wieneke 评分超过 4 分的儿童中，这更有利于 ACC，其中两名儿童的临床表现为恶性，而另外两名儿童迄今为止的临床病程为良性。在我们的队列中

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