成人生长激素缺乏症治疗采用生长激素和胰岛素样生长因子-1 联合治疗，导致胰岛素样生长因子-1 和胰岛素样生长因子结合蛋白 3 血浆水平持续升高：病例报告
抽象的
成人生长激素缺乏症是一种众所周知的现象，影响男性和女性。成人生长激素缺乏症的特点是一系列神经精神、认知能力、心脏、代谢、肌肉和骨骼症状和临床特征。目前尚无已知的标准化可接受的治疗方式来治疗这种疾病。最近的一项荟萃​​分析发现，经过 16 年的生长激素替代疗法后，大部分患者仍然有生长激素相关症状，尤其是与执行功能相关的症状。主要目标是提高胰岛素样生长因子 (胰岛素样生长因子-1) 和胰岛素样生长因子结合蛋白 3 的血浆水平。
我们报告了一个 45 岁白人女性的病例，她患有早期卵巢衰竭 2 年，自 43 岁起闭经，患有成人生长激素缺乏症，IGF-1 为 126 ng/mL。由于她的胰岛素样生长因子-1 最低为 81 ng/mL，因此她开始在睡前服用 0.2 毫克的胰岛素样生长因子-1 Increlex，这使她的胰岛素样生长因子-1 水平在 1 个月内立即升高到 130 ng/mL，此后 3、4 和 5 个月分别升高到 193 ng/mL、249 ng/mL 和 357 ng/mL。她的胰岛素样生长因子结合蛋白 3 持续下降。正是在这个时候，当我们重新添加生长激素并将她的 Increlex 剂量增加到 1.3 - 1.5 毫克时，她的胰岛素样生长因子结合蛋白 3 开始增加。
似乎对于一些成人生长激素缺乏症患者来说，胰岛素样生长因子-1 升高对直接生长激素治疗有抵抗作用。此外，结合蛋白可能不会随着胰岛素样生长因子-1 升高。然而，生长激素和胰岛素样生长因子-1 联合治疗可能是一种解决方案。
介绍
成人生长激素缺乏症 (AGHD) 是一种众所周知的现象，会影响男性和女性。AGHD 具有一系列神经精神、认知能力、心脏、代谢、肌肉和骨骼症状和临床特征 [1]。一项研究发现，卵巢癌患者等接受一年生长激素 (GH) 替代疗法后，所有肿瘤标志物的平均值仍保持在正常范围内，在正常范围内也没有显著增加。这一发现伴随着胰岛素样生长因子 (IGF-1) 血浆水平的增加 [2]。
然而，使用 GH 替代疗法并不总会导致 AGHD 患者的 IGF-1 持续增加。De Gennaro 等人 [3] 研究了这种不一致的机制。在一系列实验中，他们研究了甲状腺激素缺乏和 GH 治疗对下丘脑 GH 释放激素 (GHRH)/生长抑素 (SS) 浓度、GHRH/SS mRNA 水平以及血浆 GH 和生长调节素-C (IGF-1) 浓度的影响。这些实验是通过从分娩之日起给母鼠饮用含有丙硫氧嘧啶的饮用水而导致的。用 GH 治疗甲状腺功能减退大鼠 14 天后，下丘脑 GHRH 含量完全恢复，GHRH mRNA 的增加逆转，但不会改变血浆 IGF-1 浓度。这些数据表明，在甲状腺功能减退大鼠中，下丘脑 GHRH 含量和基因表达的变化是由于甲状腺功能减退状态导致的 GH 缺乏所致。 GH 治疗无法增加血浆 IGF-1 表明 GHRH 神经元的反馈调节是由循环 GH 和/或组织而不是血浆 IGF-1 浓度进行的。在这种情况下，血浆 IGF-1 浓度低与甲状腺激素缺乏直接相关，但不幸的是，缺乏在 AGHD 中增加其水平的一致方法。目前尚无已知的标准化可接受治疗方式来治疗这种疾病。
尽管有大量的荟萃分析文献显示，生长激素替代疗法在心血管疾病、癌症风险、艾滋病毒、骨矿物质密度、纤维肌痛、头部创伤、大脑处理速度等方面具有医学益处 [3–10]，但对于 AGHD 的真正构成仍然存在争议。
此前，由于新的研究支持了特定的水平变化（即 PTH、TSH），因此必须降低或提高多种激素测试水平。在成人中，也出现了类似的问题，即 IGF-1 和 AGHD 的适当参考标准。Fallettiet al. [3] 在他们的荟萃分析中提出，IGF-1 血浆水平作为 AGHD 的独立诊断标志物这一概念存在争议。许多内分泌学研究将低 IGF-1 血浆水平与其他垂体前叶激素（即 LH、FSH 和 TSH）水平低联系起来 [11]。值得注意的是，84 至 100 u/l 之间的低 IGF-1 和其他垂体前叶缺陷已被认为是 GH 治疗的充分证据。然而，我们最近报告称，IGF-1 缺陷与 LH、FSH 和 TSH 的共病缺陷无关 [12]。
我们报告了一个病例，一名患有早期卵巢功能衰竭的女性，伴有看似低的 IGF-1 血浆水平，有严重的合并症症状，随着她的 IGF-1 水平持续下降而恶化，而不受垂体前叶激素缺乏评估的影响。我们表明，GH 和 IGF-1 替代疗法相结合可提高 IGF-1 和 IGF-BP3 血浆水平，确实可能是一种重要的新型治疗方式，可以独立于针对垂体前叶激素缺乏治疗来治疗 AGHD。
病例介绍
一名 45 岁的白人女性因卵巢功能衰竭两年而来我们诊所就诊。她被诊断患有 AGHD，血浆 IGF-1 水平为 126 ng/mL。在参加我们的项目时，她正在服用 0.2 毫克剂量的人类生长激素。后续血液分析显示，她的 IGF-1 水平不但没有上升，反而持续下降，她感到症状恶化。这些症状包括腹胀和腹胀、睡眠问题、抑郁、紧张、肌肉质量下降、骨密度降低和体重变化（增加）。有趣的是，她的 IGF-BP3 水平也很低。
在治疗过程中，注射 0.45 毫克 Norditropin®（生长激素（rDNA 来源））后，她的 GH 水平持续下降。剂量增加到 0.6 至 0.7 毫克，她的体重迅速增加。此时剂量减少到 0.5 毫克。经过这次治疗后，我们发现，虽然她的 IGF-1 水平增加，但 IGF-BP3 水平下降，症状恶化，尤其是体重快速增加。Norditropin® 治疗方案于 2009 年 8 月 6 日终止。2009 年 5 月 6 日，我们发现她的 IGF-1 血浆水平处于 81 ng/ml 的低水平。（见图 1）。
图 1
IGF-1（生长调节素-C）。参考范围：94 至 267 ng/mL
此时，我们中的一位 (ERB) 考虑使用 Increlex®（一种美卡舍明 (rDNA 来源) 注射剂）。该药物是一种注射用水溶液，含有通过重组 DNA 技术生产的人胰岛素样生长因子-1 (rhIGF-1)。IGF-1 由 70 个氨基酸组成，单链中有三个分子内二硫键，分子量为 7649 道尔顿。该产品的氨基酸序列与内源性人 IGF-1 的氨基酸序列相同。rhIGF-1 蛋白是在通过添加人 IGF-1 基因进行修饰的细菌 (大肠杆菌) 中合成的。一开始，我们睡前服用 0.2 mg 的该药物，发现在一个月内她的 IGF-1 水平上升至 130 ng/ml，如​​图 1 所示，到 2009 年 8 月 6 日上升至 193 ng/ml，然后在 2009 年 9 月 5 日上升至 249 ng/ml，最后在 2010 年 1 月 1 日达到 395 ng/ml 的高点。令人惊讶的是，她的 IGF-BP3 血浆水平继续下降至 2.5 ng/ml。2009 年 11 月 23 日，我们再次给她服用 Norditropin®，同时将 Increlex® 的剂量增加至 1.3 至 1.5 mg 之间。经过这种治疗后，虽然她的 IGF-1 水平保持在高水平（373 至 395 ng/ml），但她的 IGF-BP3 开始上升至 3.3 ng/ml 的峰值浓度，如图 2 所示。
图 2
IGF-BP3。参考范围：3.4 至 7.0 ng/mL
通过这种新颖的联合治疗，我们观察到生理和神经精神症状均有所改善。
讨论
成人生长激素缺乏症 (AGHD) 具有一系列神经精神、心脏、代谢、肌肉、骨骼症状和临床特征。其中最常见的是体脂增加（特别是腹部脂肪）、瘦体重（包括肌肉）和功能强度下降、皮肤变薄和四肢冰冷、心理健康和精力下降、骨密

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