成人低磷酸酯酶症，伴有组织非特异性碱性磷酸酶基因复合杂合 p.Phe327Leu 错义和 c.1559delT 移码突变：一例病例报告
抽象的
低磷酸血症是一种遗传性骨病，特征是碱性磷酸酶活性低，由ALPL编码。临床上，根据首次出现症状的年龄或牙齿表现，低磷酸血症可分为围产期、婴儿期、儿童期和成人期以及牙齿低磷酸血症。成人低磷酸血症通常出现在成年早期看似健康的中年患者中，表现为下肢反复发作、愈合缓慢的应力性骨折导致的足部疼痛。由于成人低磷酸血症的症状多种多样且很常见，许多低磷酸血症患者可能无法准确诊断，从而可能接受不适当的治疗。
我们报告了一例 35 岁日本女性的病例，她在常规体检中发现血清碱性磷酸酶水平低。她有轻微的肌肉/骨骼疼痛，但没有佝偻病、骨折或牙齿问题的病史。腰椎和股骨颈的骨密度测量显示骨质减少低于年轻成人的预期年龄范围。腹部超声检查显示双肾有大量微钙化。尿液氨基酸分析显示磷酸乙醇胺升高。血清碱性磷酸酶活性低、磷酸乙醇胺升高和骨密度低支持低磷酸血症的诊断。ALPL 突变分析显示两种突变：p.Phe327Leu 和 c.1559delT。这些基因异常以前在围产期、婴儿和儿童期报告过，但在成人低磷酸血症中没有报告过。根据临床表现、实验室和影像学检查结果以及基因分析，患者被确诊为成人低磷酸血症。据我们所知，这是第一例患有复合杂合突变 p.Phe327Leu 和 c.1559delT 的成人低磷酸酯酶症病例报告。
虽然本例患者骨折风险较高，但骨质疏松症和低磷酸血症的治疗方法不同。成人低磷酸血症症状多样，诊断困难，因此在低碱性磷酸酶的鉴别诊断中应考虑低磷酸血症。早期诊断很重要，以便采取适当的治疗。
背景
血清碱性磷酸酶 (ALP) 活性低下在成人中并不常见，可发生于多种疾病中，如甲状腺功能减退、锌缺乏症和类固醇治疗。低磷酸血症 (HPP) 是一种遗传性全身性疾病，其特征是组织非特异性碱性磷酸酶 (TNSALP) 活性低和骨矿化缺陷。Rathbun 报道了一例 2 个月大的佝偻病患者，其血清 ALP 活性异常低。后续报告表明，HPP 可能是由肝脏、骨骼或肾脏中编码 ALP 的 ALPL 的各种突变引起的 [1,2]。目前，ALPL 基因数据库中已报告了 HPP 患者的 320 多种 ALPL 突变 [3]。
临床上，根据首次出现症状的年龄或牙齿表现，HPP 可分为围产期（致死性和良性）、婴儿期、儿童期和成人型以及牙源性低磷酸酯酶症 [2]。成人 HPP 通常发生在成年早期看似健康的中年患者中，表现为下肢反复发作、愈合缓慢的应力性骨折导致的足部疼痛 [4,5,6,7]。一些患者还会主诉未发生骨折的慢性肌肉/骨骼疼痛和肌力下降。此外，McKierna 等人认为，与一般成年人群相比，成人 HPP 患者中结晶性关节炎、骨科手术、软骨钙化、钙化性关节周围炎、肌腱病和弥漫性特发性骨质增生的发生率更高 [8]。由于成人HPP的症状差异很大，并且在一般人群中也很常见，因此对其的识别具有挑战性，并且许多未准确诊断的HPP患者可能会接受不适当的治疗。
我们报告了一例患有 HPP 的女性病例，她因工人年度体检时发现血清 ALP 水平低而被转诊至我们医院。虽然她有骨骼和肌肉疼痛，但没有儿童佝偻病、牙齿异常或骨折病史，但进行了基因分析，发现了两种 ALPL 突变（p.Phe327Leu 和 c.1559delT），这些突变之前在围产期良性、婴儿和儿童 HPP 病例中都有报道 [9]。据我们所知，这是第一例成人 HPP 病例报告，该病例报告有复合杂合突变 p.Phe327Leu 和 c.1559delT。
病例介绍
一名 35 岁的日本女性在工人年度体检中被转诊至我们医院，以评估血清 ALP 水平低。此前未测定过她的血清 ALP 水平。除了自儿童时期双下肢轻微的肌肉和骨骼疼痛外，她没有其他症状，但这并未干扰她的日常生活。她的身体活动水平正常。她没有佝偻病、骨折或牙齿问题的病史。具体而言，她没有过早失去乳牙，尽管她在婴儿时期患有髋关节发育不良。入院前她没有服用任何药物，包括补充剂。她不吸烟，否认酗酒和使用非法药物。她没有已知的过敏症。她在服装行业工作了大约 10 年，与父母住在日本的一个住宅区。她的母亲还健在，患有乳腺癌，她的姐姐患有桥本甲状腺炎。她的父亲没有重大疾病。她的父母没有骨折史。
初步检查时，她的生命体征如下：体温 37.0 ℃，血压 115/80 mmHg，脉搏 101 次/分，身高 150.3 cm，体重 44 kg（体质指数 19.6 kg/m2）。右股骨和左小腿检查发现自发性疼痛；但无压痛或叩击痛的证据。睑结膜检查未发现贫血，球结膜无黄疸。甲状腺未触及，胸部和腹部检查结果正常。神经系统检查结果（包括肌力测试、深腱反射和感觉）除双腿自发性疼痛外也正常，未发现皮肤病变。
初诊时，患者的全血细胞计数正常（血细胞比容 41.4%；血红蛋白 13.8 g/dl；红细胞计数 4.91×106/mm3；白细胞计数 6600/mm3；血小板计数 308×103/mm3）（表 1）。实验室检查显示血清 ALP 显著降低（13 U/L），血清铁降低（40 μg/dl），血清磷略有升高（4.3 mg/dl），而血清钙正常（10.2 mg/dl）。炎症标志物（C反应蛋白，0.02 mg/dl）、肝功能检查（白蛋白，4.9 g/dl；总胆红素，0.3 mg/dl；天冬氨酸氨基转移酶，13 U/L；丙氨酸氨基转移酶，6 U/L）、肾功能检查（血尿素氮，8 mg/dl；血清肌酐，0.61 mg/dl）、电解质（钠，139 mEq/L；钾，4.3 mEq/L；氯化物，103 mEq/L）、促甲状腺激素（2.35 μU/ml）和游离甲状腺素（1.59 ng/dl）均在正常范围内（表1）。
为进一步评估潜在的骨骼异常，对四肢进行 X 光检查，结果显示双侧股骨轻度侧弯（图 1a）。颈椎和腰椎的 X 光检查未显示脊柱侧弯。全景片正常（图 1b）。1 年后测量腰椎和股骨颈的骨矿物质密度 (BMD) 显示，年轻成人的骨质疏松症低于该年龄的预期范围（年轻成人平均值 [YAM]，87%；T 分数，-1.1；Z 分数，腰椎 -1.1；YAM，68%；T 分数，-2.5；Z 分数，-2.2，股骨颈）（表 2）。腹部超声检查显示双肾均有大量微钙化。
图 1
a下肢X光片显示双股骨轻微侧弯。b全景断层扫描。cALPL序列显示第979位核苷酸T转化为C（左）及第1559位核苷酸缺失（右）
在 BMD 降低的基础上，进行了额外的血液化学测试和尿液分析。以下骨代谢标志物在正常范围内：抗酒石酸酸性磷酸酶-5b，213 mU/dl（参考值，120-420 mU/dl）；低羧化骨钙素，2.14 ng/ml（参考值，< 4.5 ng/ml）；I 型前胶原 N 端前肽，33.2 ng/ml（参考值，16.8-70.1 ng/ml）。然而，骨特异性 ALP 低于她的年龄，为 1.0 μg/L（参考值，2.9-14.5 μg/L）。尿液氨基酸分析显示磷酸乙醇胺升高至 727.8 μmol/g Cr（参考值，7-70 μmol/g Cr），支持 HPP 的诊断 [10]。
患者母亲血清 ALP 较低，为 86 U/L。因此，患者接受了基因检测，结果显示组织非特异性 ALPL 存在两个突变（外显子 9，c.979T>C [p.Phe327Leu] 和外显子 11，c.1559delT）（图 1c）。这些基因异常与之前报道的 HPP 相符 [9,11,12,13]。根据临床表现、实验室和影像学检查结果以及基因分析，患者被确诊为成人 HPP。她每 6 个月来我们门诊一次，我们每年都会检查她的 BMD 和腹部超声检查，已有 3 年。她的病情一直很稳定。虽然我们没有给她开任何药物，但我们计划在她的病情恶化时使用人重组 TNSALP 引入酶替代疗法。
讨论和结论
本例患者除原因不明的轻微下肢疼痛外，未报告任何其他症状，在工人年度体检中偶然发现其血清 ALP 值低，因此转诊至本院。血清 ALP 值低和下肢疼痛提示 HPP 的诊断，尿液氨基酸分析显示磷酸乙醇胺升高，支持 HPP 的诊断。此外，股骨颈 BMD 测量表明骨质减少，而 ALPL 测序显示两种突变，c.1559delT 和 c.979T>C (p.Phe327Leu)，分别是日本患者中最常见的和第二常见的突变 [12,13]。有趣的是，这些复合杂合突变在围产期良性、婴儿和儿童 HPP 类型中报告，但在有症状的成人 HPP 患者中很少报告 [9]。根据这些结果，患者被诊断为成人 HPP。成人 HPP 通常出现在中年患者中，诊断依据是疼痛性股骨假骨折、慢性肌肉或骨骼疼痛、肌肉无力、假痛风和骨软化症等症状 [6,7,8]。然而，我们的患者没有儿童佝偻病或假骨折病史，血清 ALP 水平异常，这是在年度体检中偶然发现的。这是进一步转诊到我们医院进行评估的独特原因。因此，HPP 的诊断源于最初发现的血清 ALP 水平低。
对于本例患者，由于其 BMD 低于其年龄的预期范围，因此骨折风险较高，并且根据国际临床骨密度学会标准，她属于骨质减少。由于因骨质疏松导致髋部骨折时死亡风险增加约两倍，因此预防骨折至关重要 [14]。虽然双磷酸盐通常用于治疗骨质疏松症，但一些案例研究报告称，使用双磷酸盐治疗可能会导致骨折增加和恶化 [15,16,17]。此外，人甲状旁腺激素特立帕肽是一种有争议的治疗选择；虽然在患有 HPP 的成年人的案例研究中显示它有一定的益处，但一份病例报告称它没有益处 [18,19,20,21]。如后所述，大多数成人 HPP 表现都不典型，可能有许多无症状的 HPP“携带者”未被诊断出来。一些患有成人 HPP 的患者在开始使用双磷酸盐治疗绝经后骨质疏松症之前可能未被诊断。由于骨质疏松症和 HPP 的治疗方法不同，因此对于 BMD 较低的患者，应考虑成人 HPP。
最近有报道称，使用人重组 TNSALP 进行酶替代疗法进行疾病改良治疗的效果良好 [22,23,24,25]。Asfotase alfa (Strensiq™；Alexion Pharmaceuticals，美国康涅狄格州纽黑文) 是一种重组的、针对骨骼的、人 TNSALP，旨在治疗 HPP 中的骨骼矿化缺陷，并减少细胞外 TNSLP 底物的积累。对于未发生骨折的成年 HPP 患者，酶替代疗法的目标是改善功能状态，以力量、耐力、步态改善、疲劳减少和预防骨折为衡量标准，所有这些都可以提高活动能力和生活质量。然而，关于这种高成本治疗的生活质量和长期可持续性的问题尚无法解答 [26]。我们的患者没有骨折、牙齿异常或骨骼功能障碍病史。尽管骨

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