成人癌症相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症——一种具有挑战性的诊断：病例报告
抽象的
成人噬血细胞性淋巴组织细胞增生症是一种继发性免疫病理现象，主要继发于恶性肿瘤、感染或自身免疫性疾病。
在儿童人群中研究的诊断标准的表现尚未在成年人群中得到验证。一些标准包括恶性过程固有特征的血细胞减少和器官肿大，因此对癌症患者来说，噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的诊断是一项挑战。
我们描述了一名 54 岁白人男性的病例，该男性有转移性上颌窦腺样囊性癌病史，肝损伤严重，血细胞减少，临床症状逐渐恶化。我们通过流式细胞术评估了他的自然杀伤细胞中表面标志物的表达，结果显示存在显著异常。他的综合征最终符合噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的标准，他接受了类固醇治疗，临床症状有所改善。不幸的是，他拒绝进一步的细胞毒性治疗，并在 2 周后去世。
噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的传统诊断标准对于成年癌症患者来说并不理想，导致诊断延误和及时开始治疗。必须重新评估癌症患者的诊断标准；需要新的、容易获得且准确的诊断方法。
背景
噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 (HLH) 是一种危及生命的免疫病理综合征，在成人中发病率不断上升，因此需要系统地描述并制定成人特异性标准。早期识别和诊断至关重要，如果不及时治疗，存活率将低于 10% [1]。HLH-2004 标准为临床考虑提供了依据，但尚未在成人群体中得到验证 [2]。诸如血细胞减少和器官肿大等标准是恶性过程所固有的，尤其是血液系统或转移性疾病或同时进行的化疗。
我们介绍了一例恶性肿瘤相关 HLH 病例，其临床表现表明诊断不明确且难以开始治疗。我们还描述了通过流式细胞术评估产生细胞因子的自然杀伤 (NK) 细胞和细胞毒性 NK 细胞的表面标志物对诊断该疾病的潜在用途。最后，我们综合了文献综述，探讨了当前和正在开发的 HLH 诊断标准以及治疗障碍，尤其是恶性肿瘤相关 HLH。
病例介绍
一名 54 岁的白人男性，既往病史为右上颌窦腺样囊性癌，伴有肺和脊椎转移性病变、高血压、甲状腺功能减退症和非酒精性脂肪性肝炎，于 2016 年 6 月因精神状态改变、腹痛、呼吸困难和发烧而到我们的急诊室就诊。他未接受针对恶性肿瘤的积极治疗。他之前曾接受过辅酶 Q10 试验方案，每 3 天 12 克，从 2015 年 10 月到 2016 年 4 月。他的既往病史引人注目，包括两次腹水发作和 3 个月的进行性肝功能障碍和凝血病（表 1）。他因服用阿托伐他汀而出现肌痛，导致 2016 年 4 月停药，尽管他的肌酸激酶水平没有升高。入院前，他服用的对乙酰氨基酚剂量不断增加（每天 2 克）。他的体格检查生命体征稳定，记录到一次发热发作。总体而言，患者看起来病态且嗜睡，仅对人有定向力。双侧肺底呼吸音减弱，腹水伴有肌卫，肠鸣音减弱，右下腹压痛，肝脾肿大。
实验室检查结果显示，患者有高铁蛋白血症、低纤维蛋白原血症、贫血和血小板减少症，以及转氨酶升高和凝血病（表 1）。外周血涂片显示中性粒细胞增多、单核细胞增多和网织红细胞减少症。未见微血管病变。血小板大量聚集。
影像学检查显示少量胸腔积液、腹水和肝脾肿大，没有门脉高压或内脏血栓形成的证据。根据实验室和体格检查结果，我们怀疑是 HLH。额外的鉴别诊断检查——感染、自身免疫、对乙酰氨基酚水平——结果不显著，包括：甲型肝炎病毒 (HAV)、乙型肝炎病毒 (HBV)、丙型肝炎病毒 (HCV)、戊型肝炎病毒 (HEV)、巨细胞病毒 (CMV)、爱泼斯坦-巴尔病毒 (EBV)、单纯疱疹病毒 (HSV) 的血清学检查、α 1-抗胰蛋白酶水平、抗核抗体、抗线粒体抗体、抗平滑肌抗体和转谷氨酰胺酶抗体（免疫球蛋白 A (IgA) 和免疫球蛋白 G (IgG)）。ADAMTS 13 活性 >34%。已发送 HLH 特异性实验室研究，包括可溶性 CD25 (sCD25)、NK 细胞活性研究和骨髓活检。
他的病情持续恶化，出现多器官衰竭，包括肾衰竭、心肌损伤和需要插管的呼吸衰竭。考虑到肝损伤的证据和 HLH 的可能性，开始进行经验性治疗，采用 N-乙酰半胱氨酸 20 小时静脉注射方案，并每天三次静脉注射 8 毫克地塞米松。在此期间未进行 HLH 化疗，因为肝毒性风险大于益处，并且无法确认明确诊断。
为了加快对可能的 HLH 的评估，我们从外周血中分离出单核细胞，并通过流式细胞术评估了产生细胞因子的 NK 细胞和细胞毒性 NK 细胞中表面标志物的表达。我们将该图谱与正常对照进行了比较。在我们的病例中，36 小时后得到的结果非常明显，即细胞毒性 NK 细胞中 CD69 的表达增加，而产生细胞因子的 NK 细胞中 NKG2A 的表达减少。在其他四名正常供体中评估了 NK 细胞中 CD69 和 NKG2A 的表达，结果与 HLH 样本同时获得的结果相似（图 1）。通过流式细胞术未观察到其他标志物的蛋白质表达差异（未显示数据）。这些发现包括 CD8+ CD3+ T 细胞以及效应（CD127+、FoxP3-）和调节（CD127-、FoxP3+）CD4+ CD3+ T 细胞中 OX40、GITR、4-1BB、TIM-3、PD-1、CTLA-4、LAG-3 和 ICOS 的表面水平相似；NK 细胞（CD56+ CD3-）中 NKp44、NKG2C、NKG2D、4-1BB、NKp30 和 NKp46 的表达相似；并且在幼稚（CCR7+ CD45RA+）、效应（CCR7- CD45RA+）、效应记忆（CCR7-CD45RA-）和中央记忆（CCR7+ CD45RA-）CD4+ 和 CD8+ T 细胞中 CD28、CD27、ICOS、Eomes、Blimp-1、Bcl-6、T-bet、Ki-67 和 cMyc 的表达相似。当将我们患者的细胞与健康对照者的细胞进行比较时，所有评估的免疫细胞群的频率也相似。
图 1
噬血细胞性淋巴组织细胞增生症患者外周血单核细胞的自然杀伤细胞流式细胞术分析。对活体单个 CD56+ 细胞进行自然杀伤细胞门控 (a)。细胞毒性 (CD56+ CD16+) 和细胞因子分泌 (CD56+ CD16-) 自然杀伤细胞中 CD69 和 NKG2A 表面表达的表示 (b)。显示了噬血细胞性淋巴组织细胞增生症患者和正常供体的结果。HLH噬血细胞性淋巴组织细胞增生症，NK自然杀伤细胞
本例患者入院后 10 天接受骨髓活检，因严重凝血病而延迟，活检结果显示细胞正常（40% 至 50%）、巨核细胞发育不全和泡沫组织细胞簇，并吞噬骨髓细胞。入院后 15 天，标准化检查显示患者符合多项 HLH-2004 诊断标准，包括高铁蛋白血症、发热、脾肿大、血细胞减少、骨髓活检显示噬血细胞现象、CD25 升高和 NK 细胞活性降低（表 1）。
在接受 12 天的类固醇治疗和支持治疗后，他逐渐康复。他不再插管和使用镇静剂。但他拒绝进一步干预 HLH，即依托泊苷治疗和继续使用类固醇治疗；他选择了姑息治疗，并在 2 周后去世。
讨论
成人发病的 HLH 主要是一种继发现象，由四种病理成分引起：易感宿主；内在/获得性免疫缺陷；导致免疫激活的触发因素；以及导致宿主终末器官衰竭的免疫病理学 [3]。患有 HLH 的成人患者是患有恶性肿瘤、感染或自身免疫性疾病的免疫功能低下个体。Ramos-Casal 等人 [4] 发现 48% 的病例是由肿瘤引发的，尤其是血液系统恶性肿瘤。此外，患有活动性恶性肿瘤的患者风险最高 [4,5,6]。HLH 与其他血液系统恶性肿瘤后遗症的区别在于炎症程度 [7]。Allen 和 McClain 假设该综合征是由宿主遗传学和外在免疫挑战之间的复杂相互作用引起的 [7]。研究表明，影响颗粒依赖性淋巴细胞活性调节和细胞内颗粒运输的基因的免疫缺陷、T 细胞功能 (CD27) 突变以及恶性细胞产生的细胞因子（即干扰素 (IFN)-γ 和白细胞介素 (IL)-6）在 HLH 的发展中起着关键作用 [5,8]。类似的基因和炎症反应可能会在肿瘤治疗过程中受到影响，从而引发成人医源性 HLH [9,10,11]。HLH-2004 标准已在儿科界得到验证，是为指导研究的纳入和招募而制定的共识标准 [7]。这些标准在成年人群中的敏感性和特异性尚未通过前瞻性研究进行验证。然而，MD 安德森癌症中心 (MDACC) 的一项最新研究确定了一份“扩展的 18 点诊断标准”，其中包含与成人恶性肿瘤相关 HLH (M-HLH) 诊断密切相关的临床和实验室变量。敏感性分析表明，患有潜在恶性肿瘤且符合 18 项标准中的 5 项的个体可被视为具有较高的 M-HLH 可能性 [6]。这些扩展标准包括社区层面可用的参数，例如血清白蛋白、血清转氨酶、乳酸脱氢酶和基本凝血检测，这些参数可作为 M-HLH 的早期有效替代指标。这 18 种标记物目前正在 MDACC 的一项前瞻性临床试验 (NCT02385110) 中进行验证。
HLH consensus definitions implicate specific cell lines responsible for the severe inflammatory propagation, including: CD8+ T lymphocytes overactivation and uncontrolled expansion and NK cell dysfunction. Familial HLH (FHL) studies identified genetic deficiencies in these cell lines [3,7,12]. More recently, flow cytometry has been used to screen genetically predisposed patients, measuring intracellular perforin levels i

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