埃德海姆切斯特病的有效治疗方法：维莫非尼：病例报告
抽象的
埃德海姆切斯特病（ECD）是一种罕见的多系统受累疾病，属于非朗格汉斯细胞组织细胞增生症。尽管该病自定义以来已过去近 100 年，但全世界报告的病例数仍不足 1000 例。除了疾病罕见之外，认知度低似乎也是导致这一现象的原因之一。
一名 47 岁的白人女性患者因虚弱疲劳、膝盖疼痛加剧和左眼下垂等症状来我们诊所就诊。根据患者骨活检结果，病理学上考虑为 ECD，分子学上显示为 BRAF V600E 突变。在介绍该病例的临床、实验室和其他检查结果后，我们将讨论靶向治疗的显著效果。
BRAF V600E突变在ECD中较为常见，维莫非尼在靶向治疗中发挥着积极作用。
背景
埃德海姆切斯特病 (ECD) 是一种罕见的非朗格汉斯细胞组织细胞多系统疾病，与朗格汉斯细胞组织细胞增生症不同，被认为是由单核细胞-巨噬细胞引起的 [1]。随着诊断成像和实验室检查的使用增加，病例数有所增加。发病平均年龄为 50-60 岁，男女比例为 3:2。儿童病例非常罕见 [2,3]。
ECD 是一种髓系祖细胞疾病。BRAF V600E 和其他信号通路的突变被认为是导致该过程的原因，并在炎性细胞因子增加中发挥作用。未发现感染性、环境性或遗传性病因。它被认为是由于获得性突变引起的 [4,5]。大约一半的病例都证实存在 BRAF V600E 突变。BRAF 突变可激活 RAS/RAF/MEK/MAPK 信号通路，增加细胞增殖并抑制细胞凋亡。BRAF 是一种原癌基因，编码于外显子 15 的 600 个密码子，编码细胞质丝氨酸/苏氨酸激酶并激活丝裂原活化蛋白激酶信号通路。毛细胞突变可见于白血病、恶性黑色素瘤、结直肠癌、乳头状甲状腺癌和组织细胞增生症。在 BRAF V600E 突变中，编码的是 E（谷氨酸）而不是 V（缬氨酸）。带负电荷的谷氨酸会产生内源性磷酸化效应，导致基因不受控制地激活 [6,7]。
临床表现因受累部位和数量不同而不同。多见于骨骼受累和至少 1 个额外区域受累。一些患者无症状，可在影像学检查中偶然发现，也有患者受累至多系统且病程进展迅速。可观察到骨痛、神经系统症状、尿崩症和虚弱-疲劳等全身症状 [2]。
病例介绍
一名 47 岁的白人女性患者因双膝疼痛逐渐加重而到骨科门诊就诊。患者没有已知的慢性疾病，也没有手术史。患者家族或患者本人没有已知的遗传病史。在直接 X 光片中，双膝骨干和干骺端均可见骨硬化区。在右股骨远端活检显示 CD68 和 CD163 阳性，S100 和 CD1a 染色阴性的组织细胞后，她被送往我们的诊所。因此，ECD 疾病被确定为主要诊断。
临床评估显示，患者双膝关节压痛，左眼下垂。右肩活动受限且疼痛。对患者进行了实验室和影像学检查。实验室检查、生物化学和全血细胞计数检查均未发现明显病理改变。头颅磁共振成像显示软组织堵塞所有鼻旁窦并延伸至左眶上壁。超声心动图评估显示右心房有少量心包积液和 Chiari 网。全身骨闪烁显像显示严重受累，尤其是双侧鼻颌区和双膝关节。患者右肩活动范围受限且疼痛，肩部磁共振成像显示有少量积液和肌腱炎。
另一位病理学家对活检标本进行了评估，确认了 ECD 的诊断，基因分析显示 BRAF V600E 突变。
维莫非尼是针对BRAF V600E突变患者开始的靶向治疗，治疗第一个月出现头皮红疹、脱发等症状，治疗中断后症状消退，再次开始治疗。
在治疗第 3 个月的评估中，观察到左眼的眼睑下垂消退（图 1 — 治疗前，图 2 — 治疗后），右肩的活动性得到改善。在治疗第 3 个月的对照成像中，头颅 MRI 中软组织闭塞窦明显消退。对照心脏评估中未观察到心包积液。患者目前正在我们诊所接受随访和维莫非尼治疗。
图 1
治疗前
图 2
After treatment
结论
ECD 是非朗格汉斯细胞组织细胞增生症组中的一种多系统疾病，自其定义以来报告的病例不到 1000 例 [8]。临床表现可能有很大差异，因为它会根据受累部位而变化 [3]。
几乎所有患者均存在下肢骨干和干骺端区域的骨硬化病变。骨和关节疼痛是患者最常见的症状[9]。
心脏受累经常在发病率和死亡率中发挥作用。右心受累最为常见。主动脉周围纤维化、动脉周围冠状动脉浸润、心包增厚和积液是心脏受累的其他体征。由于软组织周围受累，可能出现胸腔和腹部“覆盖主动脉”[10,11]。
冠状动脉受累可导致梗塞，肾动脉受累可导致高血压[11,12]。
近一半的患者中枢神经系统 (CNS) 受累 [13]。无论有无症状，CNS 受累都是预后不良的独立风险因素 [14]。受累类型可能多种多样，但最常见的并发症是神经退行性小脑疾病。由于单侧或双侧眼部受累，可出现突眼、动眼神经麻痹和失明。根据受累部位，可能出现口渴、尿频、脑瘫、性欲减退、头痛、共济失调、构音障碍、抽搐、脊髓压迫 [15,16]。
约 25%–50% 的患者出现肺部受累。可观察到胸膜、实质或两者均受累。尽管可能无症状，但可观察到呼吸困难和/或咳嗽 [17]。
病理学上，它们表达 CD14（脂多糖受体）、CD68（溶酶体巨唾液酸蛋白）、CD163（血红蛋白、结合球蛋白降解受体）、因子 XIIIa（组织谷氨酰胺酶）。它们不表达 CD1a 或朗格汉斯细胞标记物之一 CD207（朗格汉斯蛋白），并且很少见到 S100 阳性[18,19]。
维莫非尼治疗效果显著，对 BRAF V600E 突变有效。我们在患者身上也观察到了类似的效果。
由于软组织受累，感染的发生率不断增加。感染和慢性疾病的存在会使病情预后恶化 [20,21]。
通过这名患者，我们想强调，早期诊断和针对性治疗可以预防 ECD 的发病率和死亡率，因为 ECD 可能会累及多系统和重要器官。
数据和材料的可用性
不适用。
参考
Allen CE, Li L, Peters TL 等。与表皮朗格汉斯细胞相比，朗格汉斯细胞组织细胞增生症病变中的细胞特异性基因表达呈现出不同的特征。J Immunol. 2010;184(8):4557–67。
文章CASPubMedGoogle S

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