长期使用芦可替尼患者发生急性侵袭性真菌性鼻窦炎伴眶尖综合征：一例病例报告
抽象的
一例长期接受芦可替尼治疗的原发性骨髓纤维化患者，短期内合并曲霉感染，导致急性侵袭性真菌性鼻窦炎，并引发眶尖综合征，这可能是全球首例报道的病例。
这是一位75岁的中国男性，患者入院时有2个月的头痛伴有麻木感，8天的视力丧失病史。初步临床诊断为疑似急性侵袭性真菌性鼻窦炎或腺​​样囊性癌。我们对其进行了内镜清创和抗真菌治疗。术后约90天，核磁共振成像显示病理组织无复发。
侵袭性真菌性鼻窦炎发生的基础之一可能是患者长期服用芦可替尼治疗原发性血小板增多症，部分侵袭性真菌性鼻窦患者鼻部症状不典型，以眼部、头痛为首发症状转诊至相应科室，建议早期进行增强磁共振检查，手术治疗联合抗真菌及增强免疫治疗可有效阻止感染扩散，降低死亡风险。
介绍
芦可替尼是一种新型强效生物制剂，可抑制 Janus 激酶 1 (JAK1) 和 Janus 激酶 2 (JAK2)，专供骨髓增生性疾病患者使用 [1]。尽管它对此类患者有效且可提高生存率，但这种免疫抑制剂可能会增加获得机会性感染的风险。然而，关于服用该药物期间感染并发症的数据非常少。先前的研究报告称，细菌、结核分枝杆菌、新型隐球菌、耶氏肺孢子虫、单纯疱疹和水痘带状疱疹病毒是从接受芦可替尼治疗的患者中分离出的病原体 [2]。在这里，我们报告了一名长期接受芦可替尼治疗的原发性骨髓纤维化患者，该患者在短时间内合并感染了曲霉病，并发展为急性侵袭性真菌性鼻窦炎，随后出现眶尖综合征。
这是一位 75 岁的中国男性；患者入院时有 2 个月的头痛伴有麻木症状以及 8 天的视力丧失病史。
2021年11月起，患者出现右侧牙痛，到其他医院就诊。CT检查提示可能存在颞下颌关节紊乱，但患者出现持续肿胀疼痛和难以忍受的颞部疼痛，保守治疗无效。随后，患者被送至疼痛科，被诊断为颞下颌关节疼痛和三叉神经痛。
患者经保守治疗无效，出现头面部持续性麻木，头面部疼痛逐渐加重难以忍受，先后在多家医院就诊，均未能得到正确诊断和有效对症治疗。11月中旬，上述症状明显加重，并伴有间歇性意识模糊，经疼痛科确诊为大枕神经痛，给予局部治疗后行微创手术。
头部及面部疼痛症状虽明显减轻，但麻木感逐渐加剧，右眼出现肿胀、突出、视力下降，2022年1月初因右眼视力下降入眼科医院，眼眶CT扫描示双眼眼球突出，无眼外肌增厚征兆，鼻窦磁共振成像（MRI）示右上颌窦、双侧筛窦、蝶窦炎症，眶内脂肪增多。
右眼出现光感丧失，数日内失明。入院诊断为“颞下窝及颅底占位性病变：疑似急性侵袭性真菌性鼻窦炎及腺样囊性癌”及“眶尖综合征（右）”。患者2006年确诊为血小板增多症，最初接受羟基脲治疗10年。2017年起接受芦可替尼治疗骨髓纤维化4年。长期输血，否认患有糖尿病。
体格检查：生命体征稳定，体温 36.5 ℃，意识正常。右眼睑下垂、肿胀、不能正常抬高，眼球突出，结膜水肿，角膜透明。右眼瞳孔散大 5 mm，右侧直接、间接反射消失。左眼瞳孔 3 mm，反射正常。右侧中面部及上唇麻木，舌尖及下唇感觉正常（图 1）。鼻部检查：鼻黏膜苍白，双下鼻甲肿胀，未见分泌物或肿块。鼻内镜检查发现鼻中隔偏曲，血管扩张，鼻咽粘膜肿胀，鼻咽顶和后壁出现表面光滑的肿块。
图 1
手术前患者眼部检查
鼻窦磁共振成像（MRI）扫描显示右侧上颌骨及蝶骨病变延伸至翼腭窝、眶尖、颞下窝、锥外脂肪、右侧海绵窦及双侧前中颅底脑膜（图2B）。怀疑为肿瘤（腺样囊性癌）及慢性侵袭性真菌性鼻窦炎。随机血糖水平在7.42至9.56 mmol / L之间。尿液分析显示尿液中葡萄糖含量大于1 mmol / L。糖化血红蛋白大于6.0％。结合病史，初步临床诊断如下：（1）颞下窝及颅底占位性病变：怀疑为急性侵袭性真菌性鼻窦炎或腺​​样囊性癌；（2）眶尖综合征（右侧）； （3）严重贫血；（4）骨髓纤维化；（5）糖尿病。
图 2
治疗前后鼻窦磁共振图像对比：A治疗后3个月;B治疗前
在接受鼻内镜手术前进行术前评估，采用鼻内镜下经筛窦蝶窦切开上颌窦造口术，手术切除怀疑位于右侧翼腭窝、颞下窝、颅底、眶尖或海绵窦的病灶，同时切除右侧中鼻甲、右侧眶内壁、右侧上颌骨、右侧下鼻甲骨。
术中发现上颌窦内有真菌球，窦黏膜明显水肿，上颌窦后壁及眶外侧壁骨碎片脱落，翼外肌坏死，大量软组织块形成，组织间隙内有脓性分泌物。翼腭窝骨坏死侵蚀穿过眶下裂，向眶底及眶尖延伸。除上颌神经坏死外，病变导致肌肉坏死，骨折从眶下壁及内侧壁延伸至眶尖，可见部分肌筋膜及眶内容物坏死。
经右侧视神经管探查可见视神经苍白坏死，术中及术后血液及组织中真菌抗原检测（图3）。术后患者给予头孢曲松2.0 g/日，伏立康唑400 mg/日（200 mg，每日2次）第一天[之后200 mg/日（100 mg，每日2次）]，人免疫球蛋白10 g/日。术后5天转诊至血液科继续抗真菌治疗骨髓纤维化。
图 3
病变组织中检测到的泛曲霉菌DNA：A泛曲霉菌检测曲线；B内提取对照DNA检测曲线
术后继续口服伏立康唑，术后约90天MRI检查未见病变组织复发（图2A），患眼上睑能够完全抬高，结膜水肿消退，但遗憾的是患者右侧瞳孔扩大5mm，直接和间接光反射均消失，导致视力完全丧失（图4）。可能与急性侵袭性真菌性鼻窦炎进展迅速，早期误诊，视神经损害不可逆有关。
图 4
手术后约 90 天患者的眼部检查
真菌产生大量无性孢子，称为分生孢子，并释放到空气中。人类每天吸入数百至数千个这种感染性繁殖体。在免疫功能正常的个体中，呼吸道上皮、肺驻留巨噬细胞以及募集的中性粒细胞和单核细胞的协作可有效清除分生孢子。然而，在免疫功能低下的状态下，它会导致侵袭性真菌感染。据报道，在骨髓纤维化患者中，细菌感染的风险比是正常人的 1.9 倍，病毒感染的风险比是正常人的 2.1 倍，真菌感染的风险最高，约为 2.9 倍 [3]。
骨髓纤维化属于骨髓增生性疾病，是一种以慢性血液系统恶性肿瘤为特征的血癌 [3,4]。JAK/信号转导和转录激活因子通路失调会导致骨髓纤维化，可通过鲁索替尼治疗。然而，越来越多的临床数据表明，鲁索替尼具有强效的抗炎和免疫抑制作用 [5]，干扰与免疫系统相关的多种细胞因子和生长因子的信号传导，并降低骨髓纤维化患者的促炎细胞因子水平 [6]。此外，一些研究表明，鲁索替尼与 Treg 细胞介导的下调、树突状细胞功能受损 [7,8,9,10] 以及自然杀伤 (NK) 细胞数量减少有关。虽然其对免疫功能的影响与感染发生率之间的确切关系仍有待阐明，但这些免疫抑制机制可能导致接受芦可替尼治疗的患者的感染风险增加。Polverelli 等对 507 名骨髓纤维化患者的研究表明，使用芦可替尼与曲霉病以及其他严重感染之间存在 15% 的相关性 [11]。尽管如此，文献中尚未报道过接受芦可替尼治疗的骨髓纤维化患者因曲霉病而发生急性侵袭性真菌性鼻窦炎的病例。
本例患者有骨髓纤维化病史，并长期接受芦可替尼治疗，这可能是急性侵袭性真菌性鼻窦炎的主要原因。
眶尖综合征是一种罕见的眼部并发症，通常由感染、炎症、肿瘤和血管引起，可导致眶上裂和视神经管损伤，从而导致视神经功能障碍。免疫功能低下的患者（如患有糖尿病或接受免疫抑制药物的患者）易受真菌感染。据报道，在转移性结直肠癌化疗期间，一名免疫功能低下且持续接受甲基泼尼松龙治疗的患者因曲霉病而出现眶尖综合征[12,13]。然而，在长期接受芦可替尼治疗的患者中，尚无因曲霉病导致眶尖综合征的病例报道。
患者典型表现为眼球突出，视力迅速下降以致失明，视物固视，右眼瞳孔散大5 mm，直接间接对光反射消失，眼睑下垂

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