胰腺腺鳞癌二例及文献复习
抽象的
在已报告的胰腺导管腺癌病例中，约 1-2.9% 为胰腺腺鳞癌。由于数据有限，术前诊断对医生来说是一项巨大的挑战，通常是术后根据病理学家的报告进行诊断。我们对两例胰腺腺鳞癌进行了手术，我们将在手术和治疗计划的同时进行介绍。
我院收治患者为一名69岁白人女性及一名63岁白人男性，因黄疸就诊，腹部CT及核磁共振检查提示胰腺病变，均行胰十二指肠切除术，术后组织学检查结果为胰头腺鳞癌，患者出院时状态良好，术后继续接受化疗治疗。
本文介绍了两例胰腺腺鳞癌病例报告，均进行了手术切除。关于该主题的现有文献有限，大大限制了对治疗的了解和指导。本文试图总结现有文献，并描述未来可能的研究领域。
背景
胰腺腺鳞癌 (ASC) 是一种罕见的恶性肿瘤。从组织学上看，ASC 具有混合一致性，包括至少 30% 的恶性鳞状细胞癌与导管腺癌混合 [1]。在所有外分泌性胰腺肿瘤中，ASC 占 0.38%–10% [1,2,3]。如此大的范围可以归因于以下事实：一些未切除的肿瘤被归类为腺癌而不是 ASC，并且大多数 ASC 被组织病理学分析误诊为胰管腺癌 (PDA) [1,2]。主要风险因素包括年龄、性别和种族（70 岁左右的白人男性风险最高）、吸烟和饮酒、慢性胰腺炎以及遗传易感性，例如 ATM、BRCA2、p53 和 PALB2 突变 [1,2]。胰腺 ASC (ASCP) 通常具有与 PDA 相同的症状（主要为背部或腹部疼痛，但也有糖尿病、黄疸或体重减轻，具体取决于其与胆道的关系以及引起的内分泌和外分泌障碍程度）。与 PDA 相比，ASCP 更常位于胰体或胰尾，但两者最常见的位置都是胰头 [1]。ASCP 往往比 PDA 更大。至于成分，鳞状成分位于更外围 [4]。坏死组织区域更常出现在 ASCP 中，尤其是在病变的中心 [4]。在免疫组织化学 (IHC) 分析中，几种角蛋白（CK7、CK5/6、AE1/E3、CK1）标记为阳性，而 Cam 5.2 和 CK20 较少见 [5]。在 ICH 中，p63（当观察到棘层松解时，它是识别鳞状分化的有用工具）也存在，EGFR 过表达，E-钙粘蛋白减少或缺失 [6]。与 PDA 类似，癌胚抗原 (CEA) 和 CA 19.9 经常呈阳性 [6]。与抗肿瘤药物性能相关的分子标志物（如 BCRP、MRP1、TOPO2A 和 MGMT）过表达 [2,7]。文献中有一些病例，其中 ASCP 与导管内乳头状黏液肿瘤同时存在或相关 [8,9]。
本文介绍的两例病例属于这种罕见的恶性肿瘤——ASCP，由于这种疾病的罕见性，本文可以成为其他面临类似情况的医疗专业人员的宝贵信息来源。此外，一个有趣的事实是，这两名患者在手术后的病情完全不同，下文将对此进行详细讨论。
病例报告
第一位患者是一名 69 岁的白人女性，她因过去几个月出现无痛性黄疸和体重大幅下降来医院就诊。没有报告其他症状，例如上腹部疼痛、恶心或呕吐。她几年前有缺血性中风和高血压病史，在家接受过 100 毫克奥乙酰水杨酸、40 毫克呋塞米和 5 毫克氨氯地平治疗。她不喝酒也不吸烟。她有一个女儿，职业是家政。神经系统检查期间，患者清醒，左侧偏瘫（明显由于旧中风引起），感觉和反射正常，左侧上下肢肌张力降低（3-4/5），右侧肢体正常。除了在皮肤和结膜上观察到的黄疸外，其余临床检查未发现任何特殊发现。腹部检查未发现肿块或压痛。没有水肿。肺和心脏听诊正常，胸部X光检查也正常。她的生命体征如下：血压：137/82 mmHg，脉搏：89 次/分钟 (bpm)，SpO2：98%，体温 36.6 °C。随后她安排接受上腹部和下腹部的计算机断层扫描 (CT) 和磁共振成像 (MRI) 扫描。扫描显示胰头有一个直径约 20 毫米的肿块病变。病变对胆管造成向外的压力，导致胆管在狭窄点之前扩张。扫描结果未观察到转移（图 1）。
图 1
胰腺肿瘤的磁共振成像图像。患者 1
患者的初始实验室检查值如表 1 所示。
在必要的情况下停用乙酰水杨酸后，进行了胰腺十二指肠切除术，保留了幽门（Longmire-Traverso 手术）。术后前 4 天，每天静脉注射 3 L 乳酸林格氏液、1 g（两次剂量）和 500 mg（三次剂量），同时每 6 小时静脉注射 1 g 对乙酰氨基酚，并接受两次 100 mg 曲马多治疗以缓解切口部位轻度疼痛，但无其他症状。4 天后，根据快速康复手术的原则，开始喂养（最初仅以流质食物喂养）并谨慎地进行患者活动，并逐渐减少液体给药。患者 16 天后情况良好出院。由于术后出现肾积水，需要放置输尿管猪尾型支架，因此她的住院时间延长。
根据 TNM 分期，病理学家的报告描述了胰头 ASC 为 pT3N0，该报告的要素总结在下图中（图 2）。同样值得一提的是，手术切除为 R0。
图 2
ASCP 的组织学样本。患者 1：苏木精/伊红染色 (a) 显示由腺瘤和鳞状成分组成的癌。前者对 CK19 和 CK7 呈阳性 (b)，后者对 34βE12(c) 和 p63(d) 呈阳性。所有图像 × 100 放大倍数。
患者继续接受化疗（毒性停止）和放射治疗。辅助治疗计划包括伊立替康（180 mg/m2）、奥沙利铂（85 mg/m2）、亚叶酸钙（400 mg/m2）和 5-氟尿嘧啶（第 1 天 2 小时内推注 400 mg/m2，然后 46 小时内推注 2400 mg/m2）。不幸的是，由于毒性导致患者短暂入院并接受住院治疗，化疗在第一次给药时就被放弃。放射治疗恢复后没有进一步并发症。表 2 列出了她在随访期间测量的肿瘤标志物。
患者术后 18 个月一直保持相对健康，但术后 20 个月因心肺衰竭去世。
第二名患者是一名 63 岁的白人男性，因无痛性黄疸和新近患上糖尿病而寻求专家会诊。大约 3 个月前诊断出糖尿病，他在家中服用二甲双胍，每天一次，每次 1000 毫克。他没有其他病史，也没有在家中接受过进一步的药物治疗。关于酒精，他是一名社交用户，吸烟总量为 5 包年。患者有一个女儿，职业是公交车司机。临床检查显示轻微的上腹部疼痛。没有报告其他症状，例如不适、恶心或呕吐。McBurney 征、Rovsing 征、Blumberg 征以及有趣的是 Courvoisier 征均为阴性。未观察到水肿。肺和心脏听诊没有发现任何值得一提的异常，胸部 X 光检查正常。神经系统检查时，患者清醒，所有脑神经功能良好，肌张力、反射和感觉正常。他的生命体征如下：血压：145/87 mmHg，脉搏 84 bpm，SpO2：98%，体温 36.7 °C。根据这些发现并考虑到最近患上的糖尿病，患者接受了上下腹部 CT 和 MRI 扫描以排除或显示胰腺肿瘤的存在。结果显示胰头部有一个 34 毫米的病变，与肠系膜上动脉和胃十二指肠动脉相连。扫描未显示转移性病变。氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描 (FDG-PET) 扫描被视为一种附加选择，尽管它不是必需的，但国家不承担胰腺癌病例的此项检查费用，患者自己也负担不起费用。因此，采用上述方法进行分期。
患者的初始实验室值如表 3 所示。
患者最初必须接受化疗，方案包括伊立替康（180 毫克/平方米）、奥沙利铂（85 毫克/平方米）、亚叶酸钙（400 毫克/平方米）和 5-氟尿嘧啶（第 1 天 2 小时内推注 400 毫克/平方米，然后 46 小时内推注 2400 毫克/平方米）。表 4 列出了患者在新辅助治疗期间测量的肿瘤标志物。
随后进行胰腺十二指肠切除术，保留幽门（Longmire-Traverso 手术）。术后前 4 天，每天静脉注射 3 L 乳酸林格氏液、400 mg 环丙沙星（两次剂量）和 500 mg 甲硝唑（三次剂量），同时每 6 小时静脉注射 1 g 对乙酰氨基酚，并服用两次 100 mg 曲马多以缓解切口部位轻度疼痛，但无其他症状。4 天后，患者开始慢慢进食（最初仅提供流质食物）和活动，逐渐减少液体给药。术后第八天，患者状态良好出院。
病理报告显示胰头 ASC 为 pT2N1，符合 TNM 分期。报告显示鳞状细胞占癌组织总量的 30% 以上。鳞状细胞分化标志物（如 CK5/6、CK34BE12 和 p63）在鳞状细胞中呈阳性，在导管腺癌中轻度表达或缺失。肿瘤最大直径为 2.7 厘米，因此被归类为 T2，在一个区域淋巴结中检测到转移，因此根据 TNM 分期被归类为 N1。此外，值得一提的是，手术切除率为 R0。
进一步化疗方案为吉西他滨（1000 mg/m2）和紫杉醇（100 mg/m2）。术后六个月，定期腹部扫描发现肝脏多发转移性病灶（图3）。患者正在接受治疗，总体状况良好，但几个月后因中风去世。
图 3
肝脏转移性病变的磁共振成像图像。患者 2
讨论
已经介绍了两例 ASCP 病例，由于罕见病的数据稀缺，此类病例可能有助于医疗专业人员更好地了解和治疗这种疾病。更有趣的是这两名患者的完全不同的病程。首先，两名患者的手术都非常成功，实现了 R0 切除且没有并发症（手术在生存和诊断方面都至关重要，因为简单的组织活检可能会错误分类病情）。第一名患者几乎没有接受化疗，术后接受了放疗，术后 20 个月生活质量良好，死亡原因可能与肿瘤无关。另一方面，第二名患者在新辅助和辅助环境中接受了化疗，尽管实现了 R0 切除，但手术后仅 6 个月就出现了多处肝转移，几个月后死亡。在本节中，我们讨论了没有证据表明化疗不如放疗，因此这些患者的不同病程仍然是个谜。很难判断第二位患者是否从一开始就存在肉眼不可见的微转移，这也是他对治疗反应不佳的原因，但这只能通过 PET 来回答，即使通过 PET 也可能无法回答。然而，这表明了这种罕见恶性肿瘤的复杂性以及此类病例对科学的重要性。
ASCP 的病理生理学仍不清楚。最有趣的问题是鳞状元素是如何产生的。正常胰腺的尸检报告显示，17-48% 的病例中鳞状上皮化生，尽管正常胰腺组织中不存在鳞状分化。[2,10]。鳞状上皮化生可出现在慢性胰腺炎病例中和主胰管置入支架后 [11,12]，以及良性胰腺囊肿壁中 [13]。
为了解释这个谜团，人们提出了几种理论：
慢性胰腺炎或肿瘤阻塞胰管作为慢性炎症的致病因素，导致导管细胞鳞状上皮化生，进而转化为ASCP[5,14]。
还有一种碰撞理论认为，ASCP 的形成是由胰腺中两种组织学不同且功能独立的肿瘤细胞群结合引起的 [14,15,16]。一些研究在两种肿瘤系中观察到相同的 KRAS 突变 [6]。这可能意味着共同的起源，从而降低了碰撞假设的可能性。
第三种理论认为，存在多能原始细胞，其中一些分化为腺癌，另一些分化为鳞状细胞癌 (SCC)，从而形成包含两种细胞类型的肿瘤 [3,14]。
与动脉导管未闭 (PDA) 不同，动脉导管未闭 (ASCP) 的典型特征是血管塌陷和微血管密度低，而动脉导管未闭 (ASCP) 的血管生成数据很少。有关此事的资料来自一份病例报告 [17]。在本报告中，与动脉导管未闭 (PDA) 病例相比，动脉导管未闭 (ASCP) 病例中观察到类胰蛋白酶阳性肥大细胞 (MC) 数量增加和微血管密度增加。这些数据表明动脉导管未闭 (ASCP) 中存在显著的血管生成活性，推测 miR-27a-3p、miR-21-5p、miR-122-5p 和 miR-181a-5p 在调节这一过程方面发挥了作用 [17]。
就 miRNA 和基因的表达而言，数据显示，与 PDA 相比，ASCP 中的血管生成途径更活跃，形态学评估证实了 ASCP 中微血管数量比 PDA 更多的证据，进一步支持了这些数据 [17]。
Ang-2 的过度表达似乎与各种肿瘤的不良预后有关 [18,19]。Ang-2 是 Ang-1 的竞争性抑制剂，可与受体 Tie-2 结合，增强血管内皮生长因子 (VEGF) 介导的血管生成，因为已证明 VEGF 和组织缺氧会上调 Ang-2 的表达。CT 增强对比模式显示，门静脉期持续存在表明 ASCP 中的血液供应较高 [20]。MC 通过释放活性丝氨酸蛋白酶类蛋白酶（类胰蛋白酶）在肿瘤内新血管的形成中发挥重要作用，类胰蛋白酶是这些细胞中最重要的血管生成因子 [21]。PDA 的另一个典型特征是存在激烈的纤维炎症反应，而 ASCP 中没有这种反应，因为类胰蛋白酶会切断纤连蛋白等方案，从而有利于血管生成 [17]。 ASCP 预后较差的部分原因在于血管生成在癌症生长和转移中起着至关重要的作用 [17]。此外，这些发现的验证可能表明抗 VEGF 因子（如贝伐单抗）在 ASCP 治疗中具有潜在作用。
就其遗传学而言，散发性突变是大多数胰腺癌的原因，而遗传性种系突变仅占 10% [22]。
免疫组织化学显示胞苷脱氨酶 (CDA) 在腺体中高表达，在 ASCP 的未分化部分中表达程度较低 [23]。CDA 导致吉西他滨失活 [24] 和卡培他滨活化 [25]。在两项研究中，胰腺癌患者对吉西他滨治疗的更高反应与循环 CDA 活性低相关 [26,27]，然而，在后来的一项多中心前瞻性试验中，结果并不相同，该试验中有 120 名患者接受了吉西他滨治疗 [28]。关于肿瘤内 CDA 表达的临床前数据显示，高水平表达与对吉西他滨的反应降低 [29] 和对卡培他滨的反应增加 [30] 相关。这些数据支持以下假设：CDA 状态在选择卡培他滨和吉西他滨之间的正确药物方面可能发挥非常重要的作用。
已发现生殖系 CDKN2A 突变携带者罹患胰腺癌的风险显著升高 [4]。ASCP 中的分子改变与 PDA 中检测到的分子改变相似 [6]，即 p16（基因 CDKN2A 编码的蛋白质）的缺失，这是胰腺癌发展初期的常见过程。作为一个典型的例子，在家族性非典型多痣黑色素瘤的家族中，生殖系 CDKN2A 突变携带者的胰腺癌风险比一般人群高 38 倍，据估计 [22]。
此外，UGT1A1基因负责伊立替康活性代谢物SN-38的代谢，而UGT1A1的不同变异（如UGT1A1*6和UGT1A1*28）会增加骨髓抑制，如严重的中性粒细胞减少症[31]。因此，在使用伊立替康时，可能需要检测该基因。
ASCP 的诊断基于内镜超声 (EUS) 活检和 CT 成像。ASCP 在 CT 上通常表现为圆形或分叶状肿块 [32]，并且经常在动脉期显示外周造影增强，在静脉期保持增强 [20]。此外，值得一提的是，门静脉系统血栓形成是一种常见表现 [32]。
在 EUS 中，ASCP 通常表现为低回声实性肿块，边界不清 [33]。最近的研究表明，在 EUS 引导下进行活检时，传统针头的诊断性能不如 ProCore 活检针 [34]。
至关重要的是指出影像学不仅应被视为一种诊断工具，也应作为胰腺癌风险极高的特殊人群筛查程序的重要组成部分，主要采用 MRI 或 EUS [35,36,37]。
手术切除是唯一可能治愈的治疗方法，5 年生存率为 20%，但只有 15-20% 的患者符合手术标准，因为绝大多数患者在诊断时已处于局部晚期或远处转移 [38]。因此，人们通常也会考虑其他形式的治疗，以增强手术效果或在无法进行手术时替代手术。
切除 ASCP 后是否需要辅助化疗目前尚不明确 [39]。考虑到大量胰腺外分泌恶性肿瘤的治疗选择证据基础，回顾性分析支持在辅助治疗中使用化疗，通常使用 5-氟尿嘧啶 (5-FU) 或吉西他滨作为单一药物 [38,40]。
化疗中使用了很多组合，包括以下例子：
采用 FOLFU-CDDP 方案进行化疗（5-氟尿嘧啶 400 mg/m2，第 1 天 2 小时推注，然后 2400 mg/m2，46 小时后加顺铂 50 mg/m2，第 1 天）[41]。与 FolFOxIri (FX)（5-FU、亚叶酸钙、奥沙利铂和伊立替康的组合）相比，mFX（一种改良的类似物，不含推注 5-FU）可能导致更少的 3 级或 4 级非血液学不良事件 (AE)，且反应率几乎相同。尽管如此，为了减少血液学 AE，可能需要更多的尝试和努力 [42]。
常见的化疗方案是辅助治疗吉西他滨（1000 mg/m2，28 天为一个周期，第 1、8 和 15 天）[23]。ESPAC-4 试验的数据表明，卡培他滨和吉西他滨联合治疗与单药治疗相比，可带来进一步的生存获益 [43]。针对 ASCP 的回顾性分析表明，与铂类药物联合治疗可能有最高的反应率 [44,45]。尽管吉西他滨与铂类药物联合治疗 ASCP 在理论上更有希望，但其疗效仅有一些病例报告支持 [44]。在 ASCP 中观察到的 BRCA1/2 突变表明吉西他滨联合铂类药物可能具有更高的敏感性 [46]。
5-FU 与伊立替康或顺铂联合治疗，或吉西他滨与 5-FU 或卡铂联合治疗是转移性疾病化疗的方案[2]。
最后，在 ASCP 切除术后，TNM 第 8 分期系统、放疗和化疗可能是生存获益的指标 [47]。在一项研究中，如 Kaplan-Meier 曲线所示，放化疗组的预后比未接受放疗或化疗的组好得多。此外，联合化疗和放疗的生存结果甚至优于其他两组 [12]。在同一项研究中还发现，尽管放化疗组的生存率高于单一治疗组，但化疗和放疗亚组之间的生存率没有统计学上的显著差异 [47]。
结论
ASCP 很少被报道，因此关于其管理和治疗的数据很少。这揭示了一些问题和潜在的陷阱，包括但不限于：
由于筛查不完整，患者中的转移性疾病可能被错误地归类为早期疾病，从而改变报告的治疗结果[48]；
小样本研究或病例报告是有关 ASCP 临床特征的主要信息来源，因为与 PDA 相比，ASCP 病例极为罕见。
由于该疾病罕见，病理学家可能将病理标本错误归类为 ASCP [48]。
在仅接受活检的患者中，ASCP 有可能被错误地归类为胰腺鳞状细胞癌 (SCCP)，SCCP 的切除率下降表明了这一点 [48]。
切除后，ASCP 患者的中位总生存期 (OS) 为 12 个月，而 PDA 患者的中位 OS 为 16 个月，两者具有统计学意义 [1]。SCCP 似乎是一种更具侵袭性的疾病，无论从临床还是病理学角度来看，都很少采用任何确定性的局部疗法或手术切除 [48]。此外，生存数据显示，从 PDA 到 ASCP 再到 SCCP 的病情不断恶化，这可能表明鳞状元素正在使预后恶化，可能是因为我们对 SCCP 及其病理生理学的了解有限。是否因为 ASCP 是一种更具侵袭性的癌症，还是因为我们在 ASCP 管理方面的经验与 PDA 相比有限，仍需要进一步研究来回答。
数据和材料的可用性
使用 Pub med 作为信息来源，搜索词为：腺鳞状细胞癌 AND 癌 AND 胰腺。
缩写
腺鳞癌
胰腺腺鳞癌
胞苷脱氨酶
内镜超声检查
肥大细胞
胰管腺癌
胰腺鳞状细胞癌
参考
Boyd CA、Benarroch-Gampel J、Sheffield KM、Cooksley CD、Riall TS。415 名胰腺腺鳞癌患者：基于人群的预后和生存分析。J Surg Res。2012；174：12-9。https://doi.org/10.1016/j.jss.2011.06.015。
文章PubMedGoogle Scholar
Borazanci E、Millis SZ、Korn R、Han H、Whatcott CJ、Gatalica
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