一名新诊断的慢性期慢性粒细胞白血病患者存在独特的三向费城染色体变异 t(4;9;22)(q21;q34;q11.2)：病例报告和文献综述
抽象的
慢性粒细胞白血病是一种与 BCR 和 ABL1 两种基因融合有关的血液系统恶性肿瘤。这种融合是由 9 号和 22 号染色体之间的易位引起的，该染色体被称为费城染色体。尽管超过 90% 的慢性粒细胞白血病患者都存在费城染色体，但 5-8% 的慢性粒细胞白血病患者会出现复杂的变异易位。本文，我们报告了一例慢性粒细胞白血病慢性期三向易位变异的独特病例。
一名40岁亚裔男性，因白细胞增多就诊，诊断为慢性期慢性粒细胞白血病，细胞遗传学核型分析为46，XY，t(4;9;22)(q21;q34;q11.2)，原用博舒替尼治疗，后因不耐受改用达沙替尼，连续治疗17个月后达MR4.5（BCR-ABL/ABL≦0.0032%，国际标准）。
这是第 14 例 t(4;9;22) 病例，特别是涉及 4q21 染色体的新型 Ph 变异易位，也是世界上首例使用酪氨酸激酶抑制剂成功治疗的病例。我们总结了以前关于三向变异染色体易位 t(4;9;22) 的病例报告，并讨论了这种罕见易位与预后的关系。
介绍
慢性粒细胞白血病 (CML) 是一种骨髓增生性肿瘤，其特征是成熟粒细胞的生成失调和增殖失控，但分化正常。CML 与 BCR-ABL1 融合基因有关，该基因由 9 号和 22 号染色体易位而产生，即 t(9;22)(q34;q11)，称为费城 (Ph) 染色体 [1]。BCR-ABL1 能够自我磷酸化并向 CML 中的多种下游致癌蛋白发出不受控制的信号 [2]。酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 可抑制 BCR-ABL1 通路的启动，是慢性期 (CP) CML (CML-CP) 的有效一线疗法 [3]。
超过90%的CML患者存在Ph染色体，只有约5%的CML患者存在复杂的变异易位，这是由于除9号和22号染色体以外的一条或多条染色体的参与所致[4]。变异易位产生的机制尚不完全清楚。尽管之前的一些研究表明，存在变异Ph易位的CML患者的预后可能比存在经典易位的患者更差，但其他研究表明，使用甲磺酸伊马替尼治疗时，存在变异Ph易位的患者预后与存在经典Ph易位的患者相似[4,5]。
本文描述了一例独特的 CML-CP 病例，该病例具有三向 Ph 染色体变异 t(4;9;22)(q21;q34;q11.2)。这是第 14 例 t(4;9;22) 病例，具体而言，这是一种涉及染色体 4q21 的新变异 Ph 易位，也是第一例使用 TKI 治疗的病例。此外，我们总结了以前关于三向变异染色体易位 t(4;9;22) 的病例报告，并讨论了这种罕见易位与发病机制、疾病特征、治疗反应和预后的关系。
病例介绍
一名 40 岁亚裔男性因白细胞增多于 2017 年 6 月就诊于我院。他的体格检查无异常，未观察到肝脾肿大。血液学分析显示白细胞 (WBC) 计数为 89.34 × 109/l，其中中性粒细胞 67.0%、淋巴细胞 5.5%、单核细胞 0.5%、嗜酸性粒细胞 0.5%、嗜碱性粒细胞 3.0%、早幼粒细胞 1.5%、中幼粒细胞 14.5%、晚幼粒细胞 7.5%，血红蛋白水平为 12.6 g/dl，血小板计数为 381 × 109/l。骨髓穿刺显示骨髓细胞增多，红系前体细胞 10.2%，髓系原始细胞 0.2%，早幼粒细胞 4.8%，中幼粒细胞 23.0%，晚幼粒细胞 17.0%，中性粒细胞 33.0%，嗜酸性粒细胞 8.2%，嗜碱性粒细胞 1.4%，淋巴细胞 1.8%，单核细胞 0.4%。利用骨髓培养细胞进行细胞遗传学分析，所有分析的细胞均显示复杂的三向 (4;9;22)(q21;q34;q11.2) Ph 染色体易位（图 1）。因此，他被诊断为 CML-CP，他的 Sokal 和 EUTOS 长期生存 (ELTS) 评分分别为 0.586（低风险）和 0.8248（低风险）。
图 1
细胞遗传学分析显示变异三向易位：46，XY，t（4；9；22）（q21；q34；q11.2）。箭头表示所有衍生染色体
初始治疗采用口服博舒替尼，每日剂量 400 mg。但治疗期间，患者出现一过性 3 级或 4 级肝转氨酶升高。因此停用博舒替尼，并于 2017 年 12 月开始服用达沙替尼，每日剂量 100 mg。3、6 和 12 个月时患者的 BCR-ABL/ABL 水平分别为 2.4188%、2.7149% 和 0.0062%。初始治疗后 17 个月，患者达到 MR4.5 [BCR-ABL/ABL≦0.0032% 国际标准 (IS)]，并于 2019 年 4 月确认完全分子反应 (CMR)（图 2）。
图 2
一名 40 岁男性 CML-CP 患者的临床病程
超过 90% 的 CML 患者存在 Ph 染色体，仅约 5%～8% 的 CML 患者由于 9 号和 22 号染色体以外的一条或多条染色体的参与而显示复杂的变异易位 [4,5,6,7]。Fabarius 等分析了 1151 例 Ph 染色体阳性的 CML 患者，69 例患者（6.0%）存在变异 Ph 易位。52 例患者存在三向变异 Ph 易位，三向 Ph 变异易位的第三条伴侣染色体的频率为 2 号染色体 6/52 和 15 号染色体 6/52。在这 52 例三向变异 Ph 易位患者中，仅 2 例患者为 t(4:9:22) [6]。
查阅文献后，我们发现，仅 13 例 CML 病例报告了 t(4;9;22) 复杂变异易位 [6,8,9,10,11,12,13,14,15]。表 1 进行了总结。在这些病例中，4p16 和 4q25 被报告为 4 号染色体上的主要断裂点。然而，4q21 上的断裂点是新的。位于 4q21 染色体上的潜在相关基因是蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型 13 (PTPN13) [16]、趋化因子 (C-X-C 基序) 配体 (CXCL)9–11 [17]、RAP1 GTPase-GDP 解离刺激因子 1 (RAP1GDS1) [18] 和来自 4 号染色体的 ALL1 融合基因。
AF4)[19]。PTPN13 基因编码 PTPN13，它是人类乳腺癌和卵巢癌中肿瘤生长的负调节剂 [20]，但其在 CML 中的病理作用以及酪氨酸激酶抑制剂中的肿瘤敏感性尚不清楚。CXCR9-11 是 CXCR3/CCR5 趋化因子配体，与 T 辅助细胞 1 反应相关，这对抗肿瘤免疫很重要。CML 的肿瘤微环境具有免疫抑制作用，因为细胞毒性 T 细胞功能受到极大抑制 [21]。AF4 编码富含丝氨酸/脯氨酸的蛋白质，参与转录激活 [22]。此外，AF4 在急性淋巴细胞白血病的致癌作用中起着重要作用，因为位于 11q23 上的混合谱系白血病 (MLL) 基因与 AF4 基因融合，形成嵌合体 MLL/AF4 融合蛋白 [23,24,25]。MLL/AF4 嵌合体有助于增强造血细胞重建功能和克隆形成潜能，这在白血病形成中起着至关重要的作用 [26]。有趣的是，在急性早幼粒细胞白血病 (APL) 中也报道了涉及 4q21、t(4;15;17)(q21;q22;q21) 的三向易位 [27]。不幸的是，我们没有可用的样本来测试此病例中的这些重要基因。
关于既往报告的临床特征，六名患者年龄均小于 60 岁，性别比（男女性）约为 3:1。不幸的是，大多数病例并未描述治疗方法，尽管用甲磺酸伊马替尼治疗的 Ph 易位变异患者与没有 Ph 易位变异的患者预后相似 [4,5]。然而，8 号三体、第二条 Ph 染色体、17q 等染色体或 19 三体似乎对生存和进展有负面影响 [6]。没有证据表明选择第二代 TKI 对这些患者有益，但 Tirrò 等人报告称第二代 TKI 可能对这些患者有效 [28]。同样，我们的患者接受了第二代 TKI 治疗，该治疗与 BCR-ABL/ABL 转录本迅速下降相关，并在初始治疗后 17 个月达到 MR4.5。我们的病例是第一例使用 TKI 成功治疗 t(4;9;22)(q21;q34;q11.2) 患者的病例。然而，由于这种特殊的易位之前没有被描述过，我们无法评论其对临床病程的影响。需要进一步研究以确定 TKI 对这种特殊变异易位的 CML 患者的有效性。
虽然促进慢性粒细胞白血病中观察到的变异易位产生的机制尚不明确，但已提出了两种不同的机制。有人提出了一步机制，其中染色体断裂同时发生在三条不同的染色体上并导致三向易位。其他人提出了两步机制，其中标准的双向 t(9;22) 易位之后是涉及另一条染色体的后续易位 [29,30]。
结论
我们报告了第一例复杂三向 Ph 染色体变异 t(4;9;22)(q21;q34;q11.2) 成功用第二代 TKI 治疗的病例。这种复杂三向 Ph 染色体变异的病理作用值得进一步研究。
数据和材料的可用性
本研究期间生成或分析的所有数据均包含在这篇发表的文章中。如需更多信息，可向通讯作者索取。
缩写
慢性粒细胞白血病
费城
慢性期
酪氨酸激酶抑制剂
白细胞
完全分子反应
蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型 13
趋化因子（C-X-C 基序）配体
RAP1 GTPase-GDP解离刺激剂1
来自 4 号染色体的 ALL1 融合基因
混合系白血病
参考
Rowley JD。来信：通过奎纳克林荧光和吉姆萨染色鉴定出慢性粒细胞白血病中一种新的一致染色体异常。《自然》。1973；243（5405）：290-3。
文章CASGoogle学术
Apperley JF。慢性粒细胞白血病。《柳叶刀》。2015；385（9976）：1447-59。
文章Google学术
Rosti G, Castagnetti F,
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