胰腺腺鳞癌并发导管内乳头状黏液肿瘤一例
抽象的
胰腺腺鳞癌是一种罕见的亚型，预后比胰腺导管腺癌差，且具有特征性的临床和组织病理学特征。研究提到导管内乳头状黏液肿瘤可分化为黏液/管状腺癌，但其向腺鳞癌的转分化仍不清楚。
一名80岁的日本女性因多发性胰腺囊肿来我院进一步检查。密切随访6年后的增强CT检查显示胰腺体上有一个新发结节，强化程度较差。进行了远端胰腺切除术和脾切除术。组织病理学检查显示腺鳞癌与导管内乳头状黏液肿瘤共存；而且，导管内乳头状黏液肿瘤与腺鳞癌缺乏连续性。免疫组化分析显示鳞状细胞癌，并从腺癌分化为鳞状细胞癌。基因突变分析显示，腺鳞癌成分和导管内乳头状黏液肿瘤病变分别出现KRASG12D和KRASG12R突变，无一例出现GNAScodon 201突变。最终组织病理学诊断为胰腺腺鳞癌合并导管内乳头状黏液肿瘤。
这是罕见的胰腺腺鳞癌与导管内乳头状粘液肿瘤共存的病例。为了研究导管内乳头状粘液肿瘤向这种罕见的胰腺癌亚型转变的潜在途径，我们探索了基因突变差异作为临床病理参数。
背景
胰腺癌是一种严重的疾病，其发病率和死亡率呈上升趋势[1]。尽管多学科治疗手段不断改进，以改善这种晚期疾病的预后，但由于肿瘤局部扩散或转移性播散较快，治疗效果仍不理想。胰腺癌有几种组织学亚型。其中，腺鳞癌 (ASC) 是一种罕见的亚型，仅占所有胰腺肿瘤的 1-4% [2,3]。胰腺 ASC 的预后比胰腺导管腺癌 (PDA) 差；此外，它具有一些独特的临床和组织病理学特征[3,4]。
导管内乳头状黏液肿瘤 (IPMN) 根据其组织学和影像学特征分为亚型 [5]。大多数主导管 IPMN 为肠型；此外，大型复杂形式的肠型 IPMN 可发生侵袭性癌，通常是黏液型，且行为相对迟钝 [6]。另一方面，胃型 IPMN 通常为低级别，只有一小部分会发展为癌。然而，胃型 IPMN 在发展为癌（通常是管型）时表现得像传统的 PDA [7,8]。尽管有报道称 IPMN 会发展为黏液癌和管状腺癌，但 IPMN 向 ASC 的转分化仍不清楚。
本文介绍了一例罕见的胰腺 ASC 与 IPMN 共存病例。此外，我们检查了 ASC 和 IPMN 进展的驱动基因突变，以调查胰腺肿瘤发生恶性转分化的可能性。
病例介绍
一名 80 岁的日本女性患者因腹部超声检查发现胰腺多发性囊性病变而转诊至我院。她没有与胰腺囊性病变相关的主诉。病变最大可达 13 毫米。经过 6 年的密切随访，胰体上发现一个直径为 18 毫米的新结节，增强计算机断层扫描 (CT) 上强化不良；而且，最大的囊肿长至直径 18 毫米（图 1a-c）。在 6 年的随访期间，血清碳水化合物 19-9 抗原 (CA19-9) 水平保持在正常范围内（< 37 U/mL）。T1 加权磁共振成像 (MRI) 显示胰体上新出现一个直径为 15 毫米的部分高强度占位性病变（图 1d）。 T2 加权 MRI 显示整个胰腺有多个高强度囊性病变（图 1e）。主胰管无扩张，囊性病变与胰腺导管系统无连接。内镜超声检查 (EUS) 显示胰体上有一个直径为 15 毫米的低回声边界清晰的肿瘤。通过 EUS 引导下的细针抽吸 (FNA) 活检，获取了肿瘤样本并经组织病理学证实为胰体腺癌。此外，诊断成像将整个胰腺的多个囊性病变诊断为 IPMN。囊肿直径最大可达 18 毫米；此外，没有提示恶性肿瘤的发现，包括增强的壁结节和增厚/增强的囊壁。基于这些结果，我们进行了远端胰腺切除术和脾切除术以及淋巴结切除术。宏观上，我们观察到一个直径为 15 mm 的侵袭性肿瘤和肿瘤周围囊性病变（图 2a、b）。显微镜下，主要肿瘤增生，具有不规则的中、小腺腔，伴有间质纤维化（图 2c、d）。我们部分观察到侵袭性微乳头模式并分化为鳞状细胞癌（图 2e）。由于这些囊肿的柱状上皮呈乳头状，因此在主肿瘤周围观察到的许多扩张的囊肿被诊断为 IPMN（图 2f）。IPMN 与腺癌或鳞状细胞癌成分缺乏连续性。切除的胰腺边缘和六个切除的淋巴结对 ASC 均为阴性。根据美国癌症联合委员会 (AJCC) 分类，ASC 为 IA 期（T1a、N0、M0）[9]。
图 1
增强计算机断层扫描和磁共振成像图像。增强计算机断层扫描显示胰腺体上有一个弱增强结节（白色箭头）（a）和一个与肿瘤相邻的囊性病变（白色箭头）（b）。此外，在整个胰腺中检测到几个囊性病变（白色箭头）（c）。磁共振成像显示胰腺体上有一个部分高强度区域的肿瘤（白色箭头）（d）。此外，在 T2 加权磁共振成像上在整个胰腺中检测到几个囊性病变（白色箭头）（e）
图 2
手术标本的宏观和微观病理（苏木精和伊红染色）。宏观上观察到直径为 15 毫米的侵袭性肿瘤（a、b，白色箭头）和囊性病变（b，白色箭头）。肿瘤周围有一个直径为 15 毫米的侵袭性肿瘤和囊性病变（c；放大镜放大倍数，×4）。实体肿瘤增生，具有不规则的中小型腺腔，间质纤维化（d；原始放大倍数，×40）。有部分侵袭性微乳头状模式，并观察到向鳞状细胞癌的分化（e；原始放大倍数，×200）。在实体肿瘤周围观察到的导管内乳头状粘液肿瘤囊肿的柱状上皮具有乳头状外观（f；原始放大倍数，×20）
表1显示免疫组化分析结果。ASC和IPMN细胞均表达MUC1（图3a、b）。ASC还表现出p53和Ki-67的强表达，但IPMN没有（图3c、d）。只有ASC的鳞状细胞癌成分表现出p40表达（图3e）。CK5/6在ASC细胞中表达；而且，它在鳞状细胞癌成分中的表达比在腺癌成分中更强（图3f）。基因突变评估显示ASC和IPMN中分别存在KRASG12D和KRASG12R突变（表2）。在ASC和IPMN中均未检测到GNAScodon 201的突变。根据这些结果，最终的组织病理学诊断为胰腺ASC和IPMN。
图 3
手术标本的免疫组织化学分析（原始放大倍数，×40）。免疫组织化学分析显示，腺鳞癌（a）和导管内乳头状粘液肿瘤（b）中均有 MUC1 表达。仅在腺鳞癌中观察到 p53（c）和 Ki67（d）的表达，特别是在腺癌和鳞状细胞癌成分中均有表达。仅在腺鳞癌的鳞状细胞癌成分中检测到 p40 表达（e）。鳞状细胞癌成分中的 CK5/6 表达强于腺癌成分（f）
考虑到患者高龄，术后辅助化疗开始给予S-1（一种口服5-氟尿嘧啶前体药物），每日两次，每次50毫克/天，连续14天，并建议患者休息7天。随访9个月后未见复发。
讨论和结论
胰腺 ASC 被定义为具有导管腺癌成分和 ≥ 30% 恶性鳞状细胞癌成分的混合肿瘤 [10]。胰腺 ASC 的预后比 PDA 差；此外，ASC 后的中位生存期仅为 5.6-13.0 个月 [4,11,12,13,14]。ASC 发展的潜在机制仍不清楚；然而，关于组织发病机制已经提出了几种理论。第一种理论认为存在胰腺癌干细胞 [15]。第二种理论也称为碰撞理论，认为两种组织学上不同的肿瘤独立发展和整合 [3,16]。最近的研究表明，鉴于管状和鳞状 ASC 成分中共存的遗传和免疫组织化学相似性，某些癌症中存在 ASC 祖细胞 [17,18,19,20]。根据这些理论和报告，单克隆途径可能是 ASC 发展的合理假设。该单克隆途径的存在必定包括促进腺癌从祖细胞向鳞状细胞分化的基因 [21]。
近年来，随着诊断成像技术的进步，胰腺 IPMN 的发病率不断上升。IPMN 患者术后预后良好；最近的研究报告称，IPMN 患者术后 5 年生存率为 89–97.5% [22,23,24]。有研究表明，在癌前病变为主胰管型和分支型患者中，IPMN 分别有 47% 和 17% 分化为腺癌；研究还表明，IPMN 通常需要 10 年以上才能发展为恶性浸润性肿瘤 [25]。Omoriet al. 通过对 PDA 和并发 IPMN 进行详细的组织学和遗传学分析，确定了 IPMN 发展为 PDA 的三种不同途径（顺序性、分支性和新生亚型）[26]。此外，他们还报告了由 IPMN 引起的 PDA 与新生 PDA 之间突变基因（尤其是 KRAS 和 GNAS）的差异。
根据《胰腺 IPMN 和 MCN 管理国际共识指南 2012》[5]，对我们的患者进行了密切随访。在我们的患者中，在患者 6 年前首次就诊时，CT 无法确诊增强程度较差的结节 ASC，在手术前一年拍摄的 CT 上也无法确诊。另一方面，6 年前在 CT 上发现的直径为 13 毫米的囊性病变在手术时已长至 18 毫米。该患者的临床病程表明，无论 IPMN 是否分化为癌症，胰腺（可能是 IPMN 的起源）都有可能发展为新恶性肿瘤。因此，需要对 IPMN 患者进行定期和密切的诊断影像学随访。
对于接受大体根治性切除术的胰腺癌患者，辅助化疗与单纯手术相比，显著提高了无病生存率 [27,28]。如前所述，胰腺 ASC 的预后比 PDA 差。尽管该病例根据 AJCC 分类为 IA 期，但为了改善术后预后，并根据患者的强烈愿望，仍进行了术后辅助化疗。
KRASgene is localized to chromosome 12q12.1 and is a proto-oncogene that belongs to the RAS family. It encodes KRAS, which is stimulated by upstream pathways, including growth factors, to promote the action of other genes and acts in the signaling transduction pathway of EGFR. KRAS regulates proteins involved in cell survival, angiogenesis, proliferation, and metastasis. A point mutation inRAS(KRAS/NRAS) could be associated with various cancers, especially pancreatic and colorectal cancer. Recent studies have confirmed that over 90% of patients with early-stage pancreatic intraepithelial neoplasia (PanIN), which is the most common precursor lesions, express mutantKRAS[29,30].
GNAS基因位于20q13.32染色体上，又称GNAS复合基因座，由13个外显子和12个内含子组成。GNAS编码刺激性鸟嘌呤核苷酸结合蛋白（G蛋白）α亚基（Gαs），GNAS基因产物作为G蛋白偶联受体信号通路的介质[31]。2011年，GNAS被鉴定为IPMN的驱动基因[32,33]。KRAS和GNAS突变在PDA中经常检测到，而GNAS突变很少检测到。相比之下，GNAS突变被认为是IPMN特异性基因异常；因此，伴有GNAS突变的PDA被认为与IPMN病变有区别[26,32,33,34]。
IPMN 分化为 ASC 的情况极为罕见，迄今为止文献中只有三篇关于 IPMN 衍生 ASC 的报告 [35,36,37]。此外，据我们所知，尚无报告表明 IPMN 缺乏与 ASC 成分的连续性。在我们的病例中，CK5/6（鳞状细胞癌标志物）的免疫染色结果表明腺癌可能分化为鳞状细胞癌。此外，ASC 和 IPMN 成分中存在不同的 KRAS 突变。与 KRAS 突变相反，在 ASC 或 IPMN 成分中均未检测到 GNAS 突变。当然，ASC 可能是在具有 ASC 表型的多灶性 IPMN 中发展而来的癌症。或者，我们的基因突变分析结果也表明，本病例中的 ASC 可能源自 PanIN。
综上所述，我们报道了一例罕见的胰腺 ASC 和 IPMN 共存病例。我们的研究结果表明，基因突变的差异可能有助于探索 IPMN 的恶性转化和胰腺癌的起源。ASC 的生物学特性尚不清楚，因此需要进一步研究以确定向 ASC 分化的因素。
数据和材料的可用性
支持本病例报告结果的数据可在文章中找到。
缩写
腺鳞癌
导管内乳头状黏液肿瘤
胰腺导管腺癌
计算机断层扫描
碳水化合物19-9抗原
磁共振成像
内镜超声检查
细针穿刺
美国癌症联合委员会
胰腺上皮内肿瘤
参考<

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