2019 年无症状冠状病毒病后特发性嗜酸细胞增多症急性加重：病例报告
抽象的
先前的研究表明，在感染 2019 冠状病毒病后，会出现一些自身免疫性疾病。嗜酸细胞增多症是一种罕见疾病，以特发性嗜酸粒细胞增多和多器官受累为表现，包括皮肤、肺、胃肠道、心脏和神经系统等。特发性嗜酸细胞增多症的诊​​断很困难，因为其临床表现和血清生物标志物与嗜酸细胞肉芽肿性多血管炎相似。目前仅有少数病例报道 2019 冠状病毒病可能导致嗜酸细胞肉芽肿性多血管炎或特发性嗜酸细胞增多症的新发或加重。
我们介绍了一名 48 岁日本女性的病例，该女性有哮喘病史，在无症状感染 2019 冠状病毒病后，症状逐渐恶化，成为隐匿性特发性嗜酸细胞增多症。隔离期结束 3 天后，她出现急性背痛、心动过速、腹部不适、食欲不振、体重减轻、背部皮疹和四肢麻木。极度嗜酸细胞增多症，伴有多种异常发现，包括肺部毛玻璃影和多发性单神经炎，符合嗜酸细胞增多症的诊​​断。骨髓细胞正常，嗜酸性粒细胞增生，FIP1L1-PDGFRA 为阴性，因此诊断为特发性嗜酸细胞增多症。虽然患者的抗中性粒细胞胞浆抗体检测结果为阴性，皮肤活检结果为血管炎阴性，但不能排除嗜酸性肉芽肿性多血管炎的可能。由于糖皮质激素是特发性嗜酸性粒细胞增多综合征和嗜酸性肉芽肿性多血管炎的标准治疗方法，我们在多学科讨论后开始使用糖皮质激素。
尽管无症状冠状病毒病 2019 与急性特发性嗜酸细胞增多症加重之间的关系尚不确定，但症状发展的时间顺序表明可能存在联系。需要更多的临床病例和基于人群的研究来确定冠状病毒病 2019 对自身免疫性疾病的潜在影响。
背景
先前的研究表明，2019 冠状病毒病 (COVID-19) 可能会在有遗传易感性的患者中引发一些自身免疫和/或自身炎症失调 [1,2,3,4]。格林-巴利综合征和儿童多系统炎症综合征 (MIS-C) 是众所周知的并发症，与川崎病相似。然而，只有少数系统性风湿病被描述，包括血清阴性炎性关节炎、巨细胞动脉炎、干燥综合征、皮肌炎、抗磷脂综合征、反应性关节炎和重症肌无力 [3,5]。在 COVID-19 发生后，仅有 3 例嗜酸性肉芽肿性多血管炎 (EGPA) 和嗜酸性粒细胞增多综合征 (HES) 被报道 [6,7,8]。我们在此描述了一名 48 岁女性的病例，该女性有哮喘病史，出现隐匿性特发性 HES 症状恶化。
病例介绍
一名 48 岁的日本女性，近期有 COVID-19 病史，隔离期结束 3 天后出现疲劳、心悸、背痛和腹部不适以及食欲不振。就诊前 5 周，她的严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 聚合酶链反应 (PCR) 检测呈阳性，原因是她与患有 COVID-19 的丈夫有密切接触。在 COVID-19 隔离期间，她有 10 天无症状；然而，3 天后她开始感到全身疲劳和背痛。她主诉双侧上背部疼痛，但无放射症状。病情中度严重，休息后无法缓解。腹胀、频繁嗳气和便秘导致她食欲不振。3 周内体重减轻了 4 公斤，并入院治疗。她有支气管哮喘、过敏性鼻炎和对甜瓜和西瓜的口腔过敏综合征病史，并伴有嗜酸性粒细胞增多症。1 年前的实验室数据表明，绝对嗜酸性粒细胞计数为 1645/µL，占白细胞计数的 26%。虽然她双侧手部麻木已有 3 个月，但她并没有当真，以为这是由于她每天的体力劳动造成的。一个月前，她在另一家诊所被诊断出患有腕管综合征。她接受了布地奈德/福莫特罗吸入器、孟鲁司特、茶碱、米洛巴林和甲钴胺（在日本，甲钴胺是治疗周围神经病变的常规药物）。
她的血压为 142/115 mmHg，脉率为 113 次/分，体温为 36.3 ℃，呼吸频率为 18 次/分，环境空气中的氧饱和度为 99%。体格检查显示左胸部有轻微的吸气性细湿啰音，但无哮鸣音。心脏听诊未发现奔马律或杂音，颈部检查未发现颈静脉扩张。观察到苍白的皮疹，一周内变为整个背部可触及的红斑（图 1）。胸部、腹部和四肢未见皮疹。她表现为双侧正中神经区域的感觉障碍，以及 Phalen 试验和 Tinel 征阳性。观察到下肢感觉减退和左胫骨前肌无力。还观察到全身反射亢进，但未伴有病理反射。眼、鼻、甲状腺、腹部、浅表淋巴结未见异常。
图 1
整个背部出现可触及的红斑，呈网状，颜色为浅棕色至浅红色，无瘙痒或疼痛感
实验室检查：嗜酸粒细胞增多，绝对嗜酸粒细胞计数为11956/µL，免疫球蛋白E（IgE）升高，类风湿因子阳性，抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）阴性。肝肾功能检查正常，尿液分析未发现蛋白尿、血尿或管型。表1总结了主要实验室数据。心电图显示窦性心动过速。左心室射血分数正常，超声心动图未见心室肥大、扩张（包括右心室）、瓣膜异常或心包积液的证据。胸部计算机断层扫描（CT）上观察到双侧斑片状毛玻璃影，与残留的COVID-19病灶无法区分（图2）。没有肺栓塞的证据，增强 CT 也未见腹部异常发现。神经传导研究显示轴突损伤的迹象，即双侧正中神经和右侧尺神经和腓肠神经的感觉神经动作电位幅度降低，感觉神经传导速度正常。双侧正中神经远端潜伏期正常，排除腕管综合征。体格检查结果（包括胫骨前肌无力）表明存在多发性单神经炎。骨髓穿刺显示细胞正常，嗜酸性粒细胞计数增加 65.2%，无发育不良，FIP1L1–PDGFRA融合基因荧光原位杂交呈阴性。皮肤病变活检显示血管周围和神经周围嗜酸性粒细胞浸润和脱颗粒。没有坏死性小血管炎或血管外肉芽肿的证据。虽然患者出现腹部不适，但上消化道内镜和结肠镜检查未发现异常。
图 2
胸部 CT 检查发现双侧斑块状毛玻璃影，与 COVID-19 残留病变无法区分
由于该地区蠕虫感染罕见，这些发现可以用特发性 HES 或 ANCA 阴性非血管炎性 EGPA 来解释。我们决定用糖皮质激素治疗患者，这是两种疾病的常见一线药物，并从治疗过程评估诊断，因为我们目前无法区分这两种疾病。开始使用 1 mg/kg 泼尼松龙，明显改善全身症状。背痛、心动过速、腹部不适和食欲不振在几天内消退，嗜酸性粒细胞绝对计数降至 50/µL。3 周后，背部红斑消退并完全消失。泼尼松龙从每周一次减少到每两周一次，并在门诊评估她的症状和嗜酸性粒细胞计数。随访超声心动图结果正常，左胫骨前肌无力在 3 个月内改善至正常强度。手部麻木感有所改善，但在病程中呈低度波动。在逐渐减少并停用泼尼松龙 8 个月后，尽管继续使用布地奈德/福莫特罗吸入剂、孟鲁司特和茶碱，哮喘症状仍复发，并伴有轻度嗜酸性粒细胞增多。恢复使用 30 毫克泼尼松龙 5 天后，夜间咳嗽和喘息消失，绝对嗜酸性粒细胞计数恢复正常。由于患者此后对维持剂量 5 毫克/天泼尼松龙反应良好，因此通过监测症状和嗜酸性粒细胞计数减慢了减量速度。
讨论
嗜酸粒细胞增多症 (HES) 是一组以血液嗜酸粒细胞增多 (> 1500 个细胞/µL) 为特征的疾病，并伴有嗜酸性粒细胞相关器官损害。皮肤症状最常见，其次是肺部、胃肠道、心脏和神经系统症状。HES 亚型分为遗传变异型 (HESFA)、由克隆/肿瘤性嗜酸性粒细胞产生的原发性 (克隆/肿瘤性) HES (HESN)、继发性 (反应性) HES (HESR) 和特发性 HES。HESR 有多种原因，包括蠕虫感染、药物超敏反应、淋巴细胞变异、器官特异性嗜酸性粒细胞疾病（例如嗜酸性肺炎和嗜酸性胃肠炎）和胶原血管疾病（例如 EGPA）。特发性 HES 的诊断需要排除所有其他亚型 [9]。尽管被归类为 HESR，但 EGPA 的一个子集具有与特发性 HES 重叠的特征，这让临床医生面临着诊断难题。
嗜酸性肉芽肿性多血管炎 (EGPA) 是一种多系统疾病，其特征是鼻窦炎和/或哮喘的前驱症状，随后出现嗜酸性粒细胞增多症和血管炎表现。据报道，大约 40% 的患者呈 ANCA 阳性，并被认为会影响疾病的表型。ANCA 阳性的患者更有可能出现血管炎表型（例如，肾小球肾炎、肺泡出血和活检证实的血管炎），而 ANCA 阴性的患者更有可能出现嗜酸性组织表型，心肌病更常见。相反，在具有明确血管炎特征的患者中，ANCA 的阳性和阴性相当。因此，单独使用 ANCA 不足以区分表型。除了坏死性新月体性肾小球肾炎和红色管型血尿外，多发性单神经炎模式与系统性血管炎特征显著相关，这意味着它可能是一种有效的替代指标 [10]。
尽管临床特征符合美国风湿病学会 (ACR) 1990 年 EGPA 分类标准的患者可归类为患有 EGPA，但其中一部分 ANCA 阴性且没有活检证实的血管炎证据的患者与特发性 HES 具有相似的特征和生物标志物。Khouryet al. 描述两种疾病之间的绝对嗜酸性粒细胞计数没有显著差异 [11]。另一方面，Ahnet al. 报告称，多变量分析显示 HES 中的 WBC 和绝对嗜酸性粒细胞计数明显较高。确定 HES 的最佳截止水平设为 WBC ≥ 9900/µL 和嗜酸性粒细胞计数≥ 2400/µL。此外，他们提出 HES 提示实验室指数 (HSLI)，该指数源自诊断时的 WBC 和绝对嗜酸性粒细胞计数，可作为 HES 的预测因子 [12]。Cottinet al.建议将伴有嗜酸粒细胞增多和全身表现的哮喘患者归类为伴全身表现的嗜酸粒细胞增多性哮喘 (HASM)，而不是 EGPA [10,13,14,15]。这一领域在文献中一直存在争议。
虽然我们的患者有哮喘病史，临床表现提示多器官受累，伴有大量嗜酸性粒细胞增多，但各种检查证实的异常发现仅限于多发性单神经炎和皮肤嗜酸性粒细胞浸润。虽然多发性单神经炎被认为是血管炎的替代症状 [10]，但周围神经病变也被观察到是 HES 的神经系统并发症 [16]。ANCA 呈阴性，皮肤活检结果未证实是血管炎或肉芽肿。没有证据表明肾脏或胃肠道特定器官受累。虽然肺部斑片状毛玻璃影可能是嗜酸性粒细胞增多症相关病变，但无法将其与之前的 COVID-19 区分开来。心动过速可能与嗜酸性粒细胞炎症有一定关联。否则，就无法解释，因为患者没有发烧、呼吸窘迫或对容量补充的反应，但对糖皮质激素反应良好。然而，我们没有发现任何心脏受累的证据。这些发现与 ANCA 阴性、非血管炎性 EGPA 以及特发性 HES（即 HASM）相符。至于白细胞和嗜酸性粒细胞计数，极高水平的嗜酸性粒细胞增多症更有可能提示特发性 HES。在治疗方面，单用皮质类固醇是这两种疾病的一线治疗方法，但危及生命和器官的 EGPA 除外，因为这种疾病需要使用免疫抑制剂。泼尼松龙显著有效，因为全身症状在几天内消退，器官特异性症状也消失了。另一方面，对治疗的反应不足以区分这两种诊断。如果患者在减少糖皮质激素剂量时症状复发，并且患者表现出更多血管炎样特征，如肾小球肾炎、肺泡出血、胃肠道出血或 ANCA 阳性，则诊断为 EGPA 的可能性更大。根据临床病程，我们认为我们的病例是特发性 HES，因为嗜酸性粒细胞极度增多、ANCA 阴性，并且缺乏活检证实的血管炎证据。
迄今为止，只有三份病例报告描述了 COVID-19 与 EGPA 和/或 HES 之间的联系。其中两份报告称，已知患有 HES 的患者在感染 COVID-19 后不久出现症状加重 [6,7]。Merveilleux du Vignaux 等人描述了一名已知嗜酸性粒细胞增多性细支气管炎的患者，他在感染 COVID-19 后患上了 MPO-ANCA 阳性的 EGPA [6]。Laleh Faret 等人描述了一名患有肺部和心脏受累的特发性 HES 患者，该患者在因 COVID-19 入院期间出现了嗜酸性粒细

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