晚期系统性肥大细胞增多症中肺部疾病的独特表现，由支气管肺泡灌洗液中存在肥大细胞证实：病例报告
抽象的
系统性肥大细胞增多症是一种罕见的骨髓增生性疾病，其特征是肥大细胞异常增生不受控制。该病的临床表现多种多样。由于原因不明，肥大细胞增多症肺部定位极为罕见。
在本报告中，我们描述了一名患有系统性肥大细胞增多症的年轻白人女性的病例，她患有一种相关的血液学非肥大细胞谱系疾病，以及与肥大细胞增多症直接相关的肺间质疾病。诊断是通过支气管肺泡灌洗液中存在肥大细胞来证实的。由于侵袭性系统性肥大细胞增多症导致肺功能迅速下降和器官功能障碍进行性加重，她的相关血液学疾病（伴有骨髓发育不良的骨髓纤维化）的治疗受到了阻碍。她在诊断后约 1 年去世。
据我们所知，这是第一例在支气管肺泡灌洗液中检测到肥大细胞的病例。此外，迄今为止，仅发表了另外两例因肥大细胞增多症导致的肺间质疾病病例。同时治疗系统性肥大细胞增多症和骨髓纤维化非常困难；然而，对这两种疾病进行积极的治疗对于让这些患者有生存的机会至关重要。
背景
系统性肥大细胞增多症 (SM) 是一种骨髓增生性疾病，其特征是异常肥大细胞不受控制地增殖。根据世界卫生组织的标准，SM 可分为具有不同临床表型和预后的不同亚型 [1]。当 SM 与相关的血液系统非肥大细胞谱系疾病（主要为髓系疾病）同时发生时，称为 SM-AHNMD。迄今为止，晚期 SM 的有效治疗方案很少。对于大多数 SM-AHNMD 患者，仅治疗相关的血液系统疾病。然而，传统的骨髓消融性化疗无法有效减少肥大细胞数量。当 SM-AHNMD 与侵袭性 SM 同时发生并导致器官功能障碍时，这可能会导致“青蛇与卡律布狄斯”的两难境地。
病例介绍
患者是一名 26 岁的白人女性，在常规实验室检查发现正细胞性贫血且髓系前体细胞增多（包括 5% 的原始细胞）后，我们将其送至我们的血液科。当时，患者除了小腿上持续存在的开放性伤口外，没有其他临床症状，这是进行首次实验室检查的原因。进行了骨髓检查以确定其贫血的原因。由于严重的骨髓纤维化，在整个治疗过程中无法进行骨髓抽吸。因此，只能进行骨髓核心活检，结果显示骨髓高度细胞增多，髓系前体细胞过量（5% CD34+ 和 17% CD117+）。所有细胞系均有发育不良的迹象。此外，还观察到对应于 3 级骨髓纤维化的网状蛋白增加。分子测试显示 47,XX+8 核型，具有微弱可检测到的 JAK2 V617F 突变。诊断为骨髓增生性肿瘤 (MPN)，伴有骨髓增生异常综合征 (MDS) 的特征。由于 Cervantes 评分较高 [2]，计划进行造血干细胞移植 (HSCT)，但后来因肝酶异常而推迟。分析显示只有肝脾肿大，当时被认为是髓外造血的继发病。
六个月后，随访骨髓检查发现了一个意外的发现：大约 25 % 的骨髓被梭形肥大细胞簇占据（图 1）。由于骨髓穿刺未成功，因此无法进行免疫表型分析；然而，c-KITD816V 突变是可检测到的，并且患者血清类胰蛋白酶水平升高（194 μg/L）。因此，诊断改为 SM-AHNMD。同时，患者出现呼吸困难、咳嗽、疲劳和弥漫性腹痛。与大多数患有侵袭性 SM 的患者一样，她没有肥大细胞介质相关症状，如瘙痒、潮红或腹泻。症状起病隐匿，并逐渐进展，伴有发烧和体重减轻，最终不得不入住血液科病房。她最初没有低氧血症。随后，胸部计算机断层扫描 (CT) 显示弥漫性网状结构，部分区域呈毛玻璃状，小叶间隔增宽（图 2）。患者有轻度限制，肺总量 (TLC) 为 3.76 升（占预测值的 77%），用力肺活量 (FVC) 为 2.97 升（占预测值的 81%），肺一氧化碳弥散能力受损 (DLCO) 为预测值的 62%，校正肺泡容积弥散能力 (TL/VA) 为 86%。对右上中叶进行了支气管肺泡灌洗 (BAL)，以排除传染病，主要是耶氏肺孢子虫。再次出乎意料的是，通过对 BAL 液的形态学检查发现了肥大细胞。此外，还可见中性粒细胞和嗜酸性粒细胞、小淋巴细胞和肺泡巨噬细胞。随后的免疫表型分析显示，8% 的细胞具有与肿瘤肥大细胞 (CD117+/CD34−/HLA-DR−/CD2−/CD25+) 相匹配的表型。未发现其他单克隆细胞群。外周血免疫表型分析显示，仅 0.3% 具有肥大细胞表型，排除了 BAL 被血液污染的可能性。患者否认进行肺活检，但 BAL 被认为足以证明间质性肺病与肥大细胞增多症直接相关。
图 1
骨髓组织病理学。a第二次骨髓芯活检的苏木精和伊红染色显示骨髓细胞高度增多，有多个梭形肥大细胞（白色椭圆形内的示例）。bGömöri 染色显示广泛的网状纤维，与 3 级骨髓纤维化相关。c类胰蛋白酶染色显示肥大细胞弥漫性浸润。（经鹿特丹伊拉斯姆斯医学中心病理学系同意发表。）
图 2
诊断时（a-c）和 4 个月后（d-f）获得的计算机断层扫描图像。aandb 第一次胸部计算机断层扫描显示毛玻璃征，在心尖区域最为明显，具有弥漫性网状征和小叶间隔增宽。此时，毛玻璃征主要局限于支气管血管束周围。candf 骨骼显示多个局灶性硬化病变。dande 第一次扫描 4 个月后获得的计算机断层扫描显示进行性和弥漫性网状毛玻璃征
患者患有 SM-AHNMD，肺部受累、肝脾肿大、骨骼损害和淋巴结肿大，并伴有 MPN/MDS。在上述因肺部症状恶化而临床入院的同时，发现外周原始粒细胞增多至 19%，需要进行清髓性化疗。患者当时的东部肿瘤协作组状态为 2。她在第 1 周期接受大剂量阿糖胞苷和伊达比星治疗，在第 2 周期接受大剂量阿糖胞苷联合安吖啶治疗。第 2 周期后 MDS 完全缓解，后续骨髓检查未见原始细胞。在了解常规清髓性化疗对 SM 无效的基础上，从第一个诱导缓解周期开始加用泼尼松龙 1 mg/kg。这导致肺部症状短暂改善，血清类胰蛋白酶水平下降至 46.8 μg/L。然而，重复 CT 扫描显示疾病进展，这通过肺功能测试反映出来，FVC 为 2.36 L（65%），1 秒用力呼气量为 1.92 L（61%），DLCO 为预测值的 58%。此外，将皮质类固醇从 60 毫克/天减少到 40 毫克/天导致肺部症状迅速复发。因此，开始使用达沙替尼，但这引起了不可接受的副作用（头痛和厌食）。此外，在完全缓解后 2 个月出现原始细胞计数增加，骨髓中原始细胞计数为 20%。由于患者肺部疾病（TLC 为 2.86 L（58%）、FVC 为 1.78 L（49%）、DLCO 为 26%，TL/VA 为 52%），因此当时认为强化清髓性化疗不可行。在最后的努力中，给予克拉屈滨来姑息治疗患者的肥大细胞增多症。不幸的是，在第一个克拉屈滨周期治疗后不久，患者因伴有粘膜炎的严重中性粒细胞减少性脓毒症而死亡。她去世发生在发现 SM 和肺间质疾病 5 个月后。
讨论
在这里，我们描述了一位年轻女性的不寻常经历，她死于一种非常罕见的 SM-AHNMD 并发症。据我们所知，目前仅报道了两例因 SM 导致的间质性肺病 [3,4]。此外，我们的病例是第一例在 BAL 中发现肥大细胞的病例。2000 年，Schmidt 等人报道了一例 54 岁男性患有惰性 SM 的病例，其双肺出现轻度网状浸润，肺活检证明有肥大细胞浸润。患者的肺部状况在接受干扰素-α2A 治疗

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