自闭症患者前额叶皮质（布罗德曼 47 区）出现类似铅笔纤维的异常白质束：病例报告
抽象的
自闭症与任何神经病理学特征无关，因为自闭症患者的大脑缺乏明确的病变。然而，先前的研究报告称，在某些自闭症病例中，大脑皮层异位和大脑皮层细胞结构的局部扭曲。
我们的病人是一名 40 岁的白人女性，早年被诊断患有自闭症和智力障碍。铅笔纤维存在于前额皮质（布罗德曼 47 区）内，其成分与底层白质区域相似。铅笔纤维覆盖了大部分皮质灰质，由少突胶质细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞组成，但没有神经元。
我们在此报告了一种此前从未在自闭症中描述过的新型细胞结构异常。未来的病理检查应注意自闭症患者的前额叶皮层中可能存在铅笔纤维。
背景
自闭症谱系障碍 (ASD) 是指在相互社交互动、沟通和重复兴趣和行为方面存在一系列定性异常。大脑多个区域的功能改变是自闭症社交和认知表型的基础。已发现改变的大脑区域包括前额叶大脑皮层。自闭症伴有成人大脑连接模式改变和大脑发育障碍，包括胎儿皮层发育过程中的细胞生成和迁移 [1–3]。然而，自闭症的典型症状与特征性神经病理学特征无关，因为自闭症患者的大脑缺乏明确的病变。先前的研究报告称，30% 的自闭症患者大脑中检测到皮层下、脑室周围、海马和小脑异位 [4]。多灶性大脑发育不良导致四个大脑（占受检大脑的 31%）的新皮质细胞结构局部扭曲，两个大脑（15%）的内嗅皮质细胞结构局部扭曲，四个大脑（31%）的海马细胞结构局部扭曲，两个大脑（15%）的齿状回细胞结构局部扭曲 [4]。这些改变包括自闭症儿童前额叶和颞叶皮质组织中局部斑块状异常层状细胞结构和皮质神经元紊乱 [5]。据我们所知，我们首次在此展示了自闭症患者布罗德曼区 (BA) 47 中存在类似铅笔纤维的白质异常。
病例介绍
我们报告了一个 40 岁白人女性的病例，她被诊断患有自闭症，其临床特征包括社交互动和交流的质性异常、限制性重复和刻板行为模式以及智力迟钝，这些都是自闭症的常见症状 [6]。她的临床病史 (AN07770) 由自闭症组织计划 (ATP) 通过使用自闭症诊断访谈修订版 (ADI-R) 的父母访谈收集。后来，ATP 收集了她的大脑。ATP 已过渡到一个名为自闭症脑网 (Autism BrainNet) 的新自闭症大脑网络。总而言之，我们的患者是一个足月婴儿，体重 2.95 公斤（6 磅 8 盎司）。她的身体发育被描述为正常。她在很小的时候就被诊断出患有智力迟钝。她的语言能力明显迟缓。没有诊断出抽搐、视力或听力问题或神经系统异常的迹象。她明显坚持非功能性惯例，并对大声噪音表现出几种感觉厌恶。她服用了 Vistaril（羟嗪）、Decadron（地塞米松）和 Demulen（炔雌醇）药物。她母亲家族病史值得注意的是她的祖母患有肺气肿。她父亲家族病史很重要，因为她的父亲在接受两次搭桥手术后，于 53 岁时因动脉粥样硬化去世。她的磁共振成像 (MRI) 显示中度大脑和小脑萎缩性改变，双侧黑质和基底神经节大面积低信号，可能是继发于铁沉积。38 岁时，她出现情绪波动，向左倾斜，用右脚趾走路，右臂卷曲。到那年年底，她已经无法行走，只能坐在轮椅上。 39 岁时，她被诊断患有泛酸激酶相关神经变性 (PKAN)，原因是她的四肢和脚部痉挛。她的运动技能和说话能力迅速严重退化，40 岁时因呼吸骤停而死亡。没有获得病理报告。她的大脑非常小（890 克）。
我们分析了 BA45、46、47 和 9 区域的前额叶组织。未观察到细胞大小或密度的明显变化。在这些区域中，只有 BA47 出现异常白质岛，延伸到皮质灰质中。该患者的其余脑组织被分发给其他研究小组。我们不知道该病例有任何其他病理报告。报告此病例的出版物包括 McKavanaghet 等人关于颞叶皮质（BA40、41 和颞平面）和眶额皮质（BA11）的报告 [7]。
我们的患者在 BA47 中表现出异常白质延伸和岛状结构进入皮质灰质。这些白质区域类似于纹状体的铅笔纤维 [8]，因此我们将其称为“铅笔纤维”。自闭症中从未描述过皮质铅笔纤维。铅笔纤维涵盖了皮质灰质的大部分范围，一些包括从 VI 到 II 的所有层，但未延伸到 I 层（图 1）。我们对 BA47 区域进行了 14 μm 冠状切片，并使用特定细胞类型标记物对其进行免疫染色。我们发现铅笔纤维内存在少突胶质细胞（SRY（性别决定区 Y）-box 10 和少突胶质细胞转录因子 2；Sox10+ 和 Olig2+）、星形胶质细胞（S100+ 和胶质纤维酸性蛋白；GFAP+）和小胶质细胞（离子化钙结合衔接分子 1；Iba1+）。一些小胶质细胞对 CD68 呈免疫阳性，表明它们是活化细胞（图 2）。然而，没有神经元。铅笔纤维富含轴突神经丝 312（SMI312+）和神经丝 H 非磷酸化 132（SMI32+）纤维。总体而言，皮质铅笔纤维内的细胞组成与下层白质区域的细胞组成相似。我们在皮质灰质内发现了 b-淀粉样蛋白沉积物和 tau+ 神经丝，它们是 PKAN 等神经退行性疾病的典型特征，但在白质铅笔纤维内没有发现。未检测到铁沉积物。
图 1
a从布罗德曼 47 区分离出的一块大脑皮层组织。箭头指向突出延伸到皮质灰质中的一支铅笔纤维。标有“D”的插图以更高的放大倍数显示在面板 (d) 中。b与面板 (a) 中显示的相同图像，其中铅笔纤维的轮廓用黑线勾勒出来。c从染色的尼氏物质块中获得的组织切片。面板 c 中的箭头指向铅笔纤维的位置，面板 a 中也用箭头指示。标有“D”的插图以更高的放大倍数显示在面板 (d) 中。d面板 (a) 和 (c) 中显示的插图的高倍放大。此图像显示铅笔纤维内的组织学。尼氏物质中可观察到神经胶质细胞核，但未观察到神经元。比例尺：a–c600 μm；d150 μm
图 2
使用细胞特异性标记物对图 1c 所示切片附近的组织切片进行免疫染色。图像是在图 1a 和 1

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