氢氯噻嗪治疗期间的急性肝细胞和胆汁淤积性损伤 - 临床组织病理学发现：病例报告
抽象的
氢氯噻嗪和噻嗪类利尿剂被认为是无并发症动脉高血压的初始治疗的一线药物。急性胆囊炎是噻嗪类药物治疗期间众所周知的并发症，据报道，这些药物还会导致明显的胰岛素抵抗。
我们描述了一名 68 岁白人男性的急性胆汁淤积性肝炎病例，该患者因动脉高血压而接受奥美沙坦和氢氯噻嗪治疗。根据临床和组织学发现，我们诊断他患有肝细胞胆汁淤积性损伤和肝脏葡萄糖代谢紊乱。据我们所知，文献中尚未记录氢氯噻嗪肝毒性的组织病理学描述。
在胆汁淤积性肝炎的鉴别诊断中，临床医生应注意接受氢氯噻嗪治疗的患者出现肝损害的可能性。
介绍
噻嗪类利尿剂是治疗无并发症动脉高血压的一线低成本药物 [1]。它们最初是为了增强碳酸酐酶抑制剂的效力而合成的。然而，与主要增加碳酸氢钠 (NaHCO3) 排泄的碳酸酐酶抑制剂不同，噻嗪类药物主要增加氯化钠 (NaCl) 排泄，这种作用已被证明与碳酸酐酶抑制无关。
人们对其使用的主要担忧在于它们容易导致低钾血症、损害葡萄糖耐量并增加血清胆固醇和尿酸。与袢利尿剂类似，最严重的不良事件与液体和电解质平衡异常有关 [2]。
噻嗪类利尿剂最常见的不良事件包括眩晕、头痛、感觉异常、黄视症、虚弱、厌食、恶心、呕吐、痉挛、腹泻、便秘、胆囊炎、胰腺炎、血液恶液质、光敏性和皮疹[2-7]。
噻嗪类利尿剂也会降低血糖耐受性，治疗期间可能会发现潜在的糖尿病。血糖耐受性受损的机制尚不完全清楚，但似乎与胰岛素分泌减少和血糖代谢改变有关 [8]。
噻嗪类利尿剂也可能增加血浆低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇和总甘油三酯的水平。氢氯噻嗪 (HCTZ) 治疗引起的肝毒性是一种罕见的不良事件，很少被报道，并且仅在临床上出现 [9]。
我们描述了一例由 HCTZ 诱发的与肝脏内葡萄糖代谢改变有关的急性胆汁淤积性肝炎的临床病例。
病例介绍
一名 68 岁的白人男性因 10 天的黄疸、乏力、恶心、右上腹隐痛和尿液增色而入院。20 天前，患者在接受雷米普利治疗期间，因近期出现高收缩压值而咨询全科医生。患者停止接受雷米普利治疗，开始接受奥美沙坦 10 mg 和 HCTZ 12.5 mg 治疗。此时，患者的临床和常规实验室检查结果正常。
入院时，患者显得虚弱。体格检查时，我们发现患者体重指数正常，右上腹疼痛不明显，巩膜黄染，肝轻度肿大。其余临床检查未发现异常。除动脉高血压外，患者无明显病史。
肝功能检查结果显示：丙氨酸氨基转移酶（ALT）346 U/L（正常值<40 U/L），天冬氨酸氨基转移酶（AST）158 U/L（<40 U/L），γ-谷氨酰胺转移酶（GGT）250 U/L（<64 U/L），C反应蛋白0.70 mg/dL（<0.60 mg/dL），碱性磷酸酶1.091 U/L（正常值91～258 U/L），总胆红素6.28 mg/dL（0.2～1 mg/dL），直接胆红素4.26 mg/dL（0.01～0.2 mg/dL），铁蛋白647 ng/dL（15～400 ng/dL）。红细胞和白细胞计数、血小板计数和其他实验室检查结果正常。
肝炎可能感染原因的检测结果显示，本例患者的巨细胞病毒 (CMV) IgM、细小病毒 B19 IgM 和 IgG 以及 Epstein-Barr 病毒衣壳抗原 (EBV VCA) IgM 呈阴性，CMV IgG 和 EBV VCA IgG 呈阳性。血培养以及人类免疫缺陷病毒、甲型、乙型、丙型和戊型肝炎病毒、肝炎表面抗原和钩端螺旋体的抗体检测均为阴性。本例患者的免疫球蛋白水平正常。抗核自身抗体、抗微粒体抗体、抗平滑肌抗体、抗肝肾微粒体抗体、抗中性粒细胞胞质抗体和抗肾小球基底膜均未检测到。肿瘤相关抗原筛查也为阴性。
进行了腹部超声检查、腹部计算机断层扫描和磁共振胆管造影以评估是否存在实体肿瘤或胆管阻塞；结果仅显示轻度肝肿大。
到第 18 天，我们的患者仍然有黄疸，巩膜黄疸。他的临床状况没有变化。重复实验室检查显示总胆红素增加（14.7 mg/dL），直接胆红素为 12.6 mg/dL。AST 和 ALT 值略有下降（分别为 100 和 170 U/L），碱性磷酸酶和 GGT 分别降至 428 U/L 和 170 U/L（表 1）。
由于我们的患者转氨酶和胆红素值持续升高，且实验室和放射学检查结果为阴性，因此临床表现被归因于 HCTZ 的原发性毒性损伤。随后停止奥美沙坦加 HCTZ 治疗；开始每天两次服用依那普利 10 毫克。使用经皮穿刺活检，获取肝脏样本，在 10% 缓冲福尔马林中固定，并嵌入石蜡中以进行常规组织学检查。用苏木精和伊红、过碘酸-希夫 (PAS)、PAS 淀粉酶、Perl、网状银浸渍和 Masson 三色对载玻片进行染色。
两名病理学家对肝脏样本进行了组织学评估。有证据表明存在急性胆汁淤积性肝炎。肝静脉周围肝细胞肿胀，羽毛状变性。整个腺泡中还可见扩张的胆小管（胆小管胆汁淤积）中的胆汁血栓（图 1）。肝小梁加倍且核形不均，形成多个肝细胞玫瑰花结，这些特征在第三区最为明显，被认为是再生的特征。腺泡的所有三个区域中均存在轻度肝坏死性炎性混合浸润，形式为斑点状坏死，偶尔为融合性坏死。库普弗细胞积聚并增大，其中许多在第三区形成离散的团块。它们含有黄褐色蜡样色素，在淀粉酶消化后用 PAS 染色。门管扩张，轻度水肿，有中度炎性细胞浸润，以淋巴细胞和中性粒细胞为主，嗜酸性粒细胞和组织细胞较多。部分门管可见局灶性界面性肝炎。小叶间胆管保留，门管边缘可见胆管反应。一区肝细胞肿胀，染色苍白。门管周围肝细胞可见糖原化细胞核（图2）。最后，在窦内衬细胞和门管周围肝细胞中可见可染色的铁颗粒，染色较弥漫，提示有铁蛋白沉积。未见脂肪变和Mallory-Denk小体。静脉周围区域有轻度细胞周围纤维化。
图 1
明显的细胞质小管胆汁淤积（苏木精和伊红）。

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