一名年轻男子因克林霉素引起骨髓抑制：病例报告
抽象的
克林霉素用于治疗各种细菌感染，但单独或联合使用克林霉素可引起过敏反应、肝反应、伪膜性结肠炎和外周血细胞减少症（贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少症）。我们报告了一例使用克林霉素后扁桃体反复感染的患者。在感染和克林霉素治疗的同时，还观察到了全血细胞减少症，这是一种之前未报告过的与使用克林霉素有关的血液学疾病。
住院前一个月，一名 22 岁的西班牙裔男性出现扁桃体感染和咳嗽，并开始出现肛门疼痛。三周后，这些情况加剧，同时出现新的扁桃体感染、频繁干咳和发热综合征。入院前四天，他接受了克林霉素治疗，但病情没有好转。住院期间，他出现发烧、扁桃体脓肿、痔疮血栓形成和肛裂；后者在全身麻醉下立即被切除。术前，我们的患者的血细胞计数显示严重的白细胞减少和轻度血小板减少，12 小时后增加，同时出现贫血。骨髓研究显示细胞含量减少、微巨核细胞，以及粒细胞和有核红细胞分化中断。术后，我们的患者接受了甲硝唑、美罗培南和阿米卡星以及对乙酰氨基酚、酮洛芬、奥美拉唑和培非格司亭的治疗，临床和血液学状况得到改善。
我们从这名患者的经历中可以看出，有据可查的临床病例应成为识别和公布未知或不常见的药物不良反应的基础。我们报告称，在某些人中，克林霉素可导致全血细胞减少，而我们患者的情况是直接因造血组织损伤而导致的并发症。
介绍
克林霉素可改变核糖体功能并可逆性抑制细菌蛋白质合成。它可成功安全地用于治疗各种微生物感染 [1]。然而，也有报道显示存在一些不良反应，例如外周血中单独或联合的血细胞减少 [1–4]。
我们报告了一名因扁桃体反复感染而接受克林霉素治疗的患者的临床病例。由于我们的患者需要对感染进行强化治疗，并因同时出现的直肠病表现而接受手术治疗，因此他住院治疗。术前发现严重的白细胞减少症和轻度血小板减少症（图 1），并且在术后立即加剧，同时还发现贫血。
图 1
髂嵴骨髓活检。图像显示细胞含量减少；巨核细胞稀少，唯一观察到的巨核细胞呈低分叶状；成熟粒细胞和红系前体细胞减少。注意淋巴细胞和浆细胞相对增加。苏木精和伊红染色；原始放大倍数 × 40。
我们介绍了之前未报告的与使用克林霉素有关的全血细胞减少症，并讨论了其发病机制、进展和治疗。我们回顾了与使用克林霉素有关的血液疾病相关的文献。
病例介绍
我们的患者是一名 22 岁的西班牙裔男性，没有重大的个人病史。治疗前一个月，他出现了刺激性咳嗽和扁桃体炎，用阿莫西林每天 500 毫克，连续七天，对乙酰氨基酚每六小时 500 毫克，连续九天进行治疗。他的病情有所好转，但咳嗽仍持续，不定期使用氨溴索和克伦特罗控制住了咳嗽。除了上述感染外，我们的患者开始出现肛门疼痛。三周后，疼痛加剧，同时出现新的扁桃体感染、非常频繁的干咳和 39°C 的发烧。为了治疗这种情况，在入院前四天，我们的患者每天服用 1,800 毫克克林霉素。
入院后查体：患者发热38.6℃，心率97次/分，呼吸20次/分，血压124/68mmHg，体重69kg，身高1.67m，一般情况良好，神志清楚，配合良好，活动正常。咽部红斑，扁桃体肥大，表面有脓性分泌物，左上颌角下发现一个2×1cm大小的无痛性神经节。胸腹检查正常，未发现紫癜及骨痛。
入院时实验室检查显示红细胞计数正常，白细胞严重减少，早期血小板减少（图1）。他的红细胞沉降率为45mm/小时（正常：0至20mm/小时），C反应蛋白水平为12.2mg/dL（正常：0至0.3mg/dL）。血糖（78mg/dL）、血尿素氮（10mg/dL）和肌酐（1.0mg/dL）水平正常；肝功能检查和凝血研究也正常。入院后立即在全身麻醉下进行了肛门检查。我们发现痔疮血栓和肛裂，均顺利切除。
住院第一天，患者持续严重的白细胞减少症，血小板减少症加重（图1），血细胞比容（Ht）下降至36.2%。维生素B12、叶酸和β-2-微球蛋白测定结果正常。免疫荧光显示抗核抗体、抗双链脱氧核糖核酸（DNA）、性病研究实验室测试、嗜异性抗体、抗人类免疫缺陷病毒（HIV）1和2、抗弓形虫、风疹、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒1和2、细小病毒B19均为阴性。肝炎血清学检测结果为阴性，但乙型肝炎病毒S抗原抗体除外，但我们的患者一年前接种过乙肝疫苗。颈部和胸腹部断层扫描未显示腺病、内脏肿大或占位性病变，而扁桃体培养和两次血培养均为阴性。
由于患者进行性全血细胞减少，住院第一天我们对其髂骨骨髓进行了穿刺活检。穿刺物中的细胞含量极低，仅为正常的25%。患者造血组织稀少；我们观察到巨核细胞稀少，有些很小且无分叶。分化细胞计数显示淋巴细胞百分比增加（48.80%）；髓系：红系比例为2：1，两种细胞系均减少。髓系成分（占总数的27%）由早幼粒细胞（8%）和中幼粒细胞（8%）组成，表明分化处于中断阶段。晚幼粒细胞占4%，带状中性粒细胞占3%，分叶中性粒细胞占2%。我们发现该细胞系中存在巨幼细胞改变，以及分化早期形式的固缩、细胞质颗粒增加以及某些元素中的空泡。红细胞系列减少至 12%，并在中间阶段表现出固缩和分化中断。在骨活检中，细胞含量减少（图 2）的特点是 3 个巨核细胞/mm2、淋巴细胞和多克隆浆细胞增加、CD 34+ 细胞数量正常（5%），并伴有 1 级网状纤维化。
图 2
血小板（×1010/L）、白细胞和中性粒细胞（×109/L）值的变化。
患者症状发展情况：住院第一天持续发热，最高达到39℃；第二天发热变为间歇性发热；第三天发热消失。但患者仍出现吞咽痛、咳嗽、白色痰液，但逐渐消失。术后肛门疼痛减轻，间歇性流血，两天后消失。
从术前开始，我们的患者每 8 小时接受 500 毫克静脉注射甲硝唑，共 8 天。手术后，在他的治疗中加入美罗培南（每 8 小时 1 克）和阿米卡星（每 12 小时 500 毫克），共 6 天。作为预防措施，他接受了氟康唑（每 12 小时 100 毫克）和口服制霉菌素，共 5 天。还服用了对乙酰氨基酚作为退热药，服用了酮洛芬作为镇痛药。为了控制咳嗽，我们的患者接受了苯佐那酯、异丙托溴铵和布地奈德治疗，为了预防胃炎，他接受了奥美拉唑治疗。根据骨髓研究的结果，给予了 6 毫克聚乙二醇非格司亭（聚乙二醇-G-CSF [重组人粒细胞集落刺激因子]）。
住院第四天，患者仍出现吞咽痛、口咽充血、苦杏仁苷分泌，但这些症状在白天消失，腋窝淋巴结肿大也消失。当晚，患者因静脉输液引起的静脉炎出现短暂性发热38℃。第二天，患者主诉四肢长骨疼痛，认为是peg-G-CSF引起的。
当天患者血常规Ht升高至44%，绝对白细胞及粒细胞增多，血小板进一步减少（图1），无出血及紫癜。住院第7天血小板开始升高。住院第13天患者出院，白细胞轻度增多及中性粒细胞增多，血小板及Ht正常。随访3个月，患者血细胞计数未见异常。
我们的病人出现复发性扁桃体炎，并因骨髓组织病理学损伤而出现外周血全血细胞减少症，而骨髓组织病理学损伤与克林霉素暴露在时间上存在相关性。这种相关性可以通过用药、记录全血细胞减少症 [5] 和发现骨髓中所述改变之间的时间间隔来确定。
已经提到，单独或联合使用克林霉素可能会发生不良血液学反应，如贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少症 [1–4]。这些反应并不常见，据我们所知，之前尚未报告过全血细胞减少症。对于前面提到的血细胞减少症，其病理生理学原因被归因于贫血病例中的溶血 [2]。中性粒细胞减少症可能是由中性粒细胞或其前体的直接损伤、粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 活性的抑制或特异反应引起的 [6,7]。血小板减少症可能是由血小板的免疫破坏引起的；与中性粒细胞减少症一样，这可能是由特异反应引起的 [8–10]。值得注意的是，这些表现的报告中没有一个包括对骨髓组织的研究。因此，我们的患者特别有趣，因为全血细胞减少症是由造血组织损伤引起的（图2）。
关于中性粒细胞减少症，Bubalo 等人 [3] 于 2003 年报道了一例患有此病的患者。当时，文献中仅报道了另外三例病例；然而，这些研究质疑克林霉素是否是致病因素。2012 年，Schmidt 和 Reiter [4] 报道了一例患有中性粒细胞减少症的患者，该患者在接受大型头颈部重建手术时，出于预防目的，在术前一天每六小时静脉注射 900 毫克克林霉素，术后每八小时静脉注射一次。使用克林霉素四天后，患者的白细胞急剧下降至 1.1 × 109 个细胞/L，绝对中性粒细胞计数下降至 165 个细胞/μl。考虑到没有其他可能的原因导致这种异常，因此暂停使用克林霉素，每天服

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