酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼在晚期肝细胞癌中出现的独特出血相关并发症：病例报告
抽象的
索拉非尼是一种多激酶抑制剂，是晚期肝细胞癌的标准治疗药物，它通过阻断血管内皮生长因子受体的信号通路，导致内皮细胞处于不稳定状态，从而导致微血管结构和完整性的破坏，最终增加出血风险。胆道出血是肝细胞癌的一种相对罕见的后遗症，其风险因素仍不明确。
我们在此报告一例独特的胆道出血病例，该病例发生在一名 55 岁的韩国男性身上，他患有乙肝病毒相关肝细胞癌，在巴塞罗那肝癌诊所接受索拉非尼治疗七天后，病情已进入晚期。他之前接受过放射治疗。内窥镜检查显示十二指肠乳头出血，内窥镜逆行胆管造影显示整个胆总管内有无定形充盈缺损。用气囊清扫术清除血凝块，并放置鼻胆引流管。停用索拉非尼八个月后，未发现进一步出血。
索拉非尼可能通过阻断血管内皮生长因子受体信号通路，增加接受放射治疗的肝细胞癌患者发生胆道出血的风险。因此，晚期肝细胞癌患者应谨慎使用索拉非尼，尤其是与放射治疗联合使用时。
介绍
胆道出血是肝细胞癌 (HCC) 的一种非常罕见的表现 [1]。几乎所有病例都发生在伴有胆管侵犯的患者中 [2,3]；但这些患者的诱因尚不确定。索拉非尼是一种多激酶抑制剂，被公认为治疗伴有肝外扩散或大血管侵犯的晚期 HCC 的标准疗法。最近，人们认为索拉非尼可能通过抑制血管内皮生长因子 (VEGF) 受体的信号通路增加出血风险 [4]。抗 VEGF 信号疗法（如索拉非尼、舒尼替尼或贝伐单抗）可引起出血事件，包括鼻出血、咯血、胃肠道出血、阴道出血和脑出血 [5]。鼻出血是报告最常见的出血事件，其自限性为剂量调整；然而，包括肺出血或颅内出血在内的胃肠道出血的报道相对较少，但可能是致命的[4,6]。本文我们报告了一例晚期HCC患者在服用索拉非尼后发生胆道出血的病例，并回顾了文献。
病例介绍
一名 55 岁的韩国男性，患有因慢性乙型肝炎病毒感染而导致肝硬化的肝癌，因呕血和上腹部疼痛入院。过去 12 个月内，他接受了五次肝动脉化疗栓塞治疗。三周前，他因第 11 胸椎骨转移并伴有脊髓压迫而接受放射治疗，一周前开始服用索拉非尼，剂量为 400 毫克，每日两次。当时，我们的患者的 Child-Pugh 分类为 A，东部肿瘤协作组评分为 2。
入院时血压120/80mmHg，脉率74次/分。直肠指检阴性，经鼻胃管引流少量新鲜血液。实验室检查：血红蛋白15.3g/dL，血小板26000/mm3，总胆红素12.2mg/dL，白蛋白4.1g/dL，天冬氨酸氨基转移酶192U/L，丙氨酸氨基转移酶181U/L，碱性磷酸酶301IU/L，γ-谷氨酰转移酶137U/L，淀粉酶58U/L，脂肪酶26U/L，凝血酶原时间16.7秒。Child-Pugh分级为B级。
腹部CT示门静脉右后支血栓（图1A），肝内胆管扩张（图1B），门静脉期可见部分碘油化结节，邻近结节。上消化道内镜示十二指肠乳头大部有新鲜血液涌出（图2）。内镜逆行胆管造影示胆总管内有无定形充盈缺损（图3A）。用球囊吹扫法清除血凝块（图3B），置入鼻胆管引流管。
图 1
Computed tomography. (A)A thrombus was noted in the posterior branch of right portal vein (arrow).(B)Dilatation of intrahepatic duct (arrow) adjacent to a partially lipiodolized nodule suggested direct invasion of the tumor into the surrounding intrahepatic duct in the portal-venous phase.
Figure 2
上消化道内窥镜检查。新鲜血液从十二指肠大乳头涌出。
图 3
内镜逆行胆管造影。（A）可见整个胆总管内有无定形充盈缺损（箭头）。（B）用气囊扫除血凝块。
停用索拉非尼后，通过鼻胆管定期灌注生理盐水，患者血流动力学稳定，总胆红素水平降至 4.6mg/dL。患者出院后，发病 8 个月内未发现进一步出血。
讨论
胆道出血是胃肠道出血的一种相对少见的原因，通常与创伤、胆结石、非结石性炎症性疾病、血管疾病和肿瘤有关。当肝细胞癌侵入胆道系统时，肿瘤破裂进入胆道系统，从而导致胆道出血 [2]。在本例中，肿瘤侵入肝内胆管是可疑的，但腹部影像学检查无法确诊。
Kojiro 等人 [3] 发现在 24 例胆管内肿瘤生长的 HCC 病例中，5 例（21%）出现了胆道出血；但目前尚不清楚 HCC 患者中有多少人会出现胆道出血，以及诱因是什么。Verset 等人 [7] 报道了两例晚期 HCC 患者在索拉非尼治疗后第二天和第七天出现致命的胆道出血，我们的患者也在服用索拉非尼后第七天因呕血入院。据报道，VEGF 受体靶向药物的出血相关不良事件通常发生在治疗早期 [8,9]。索拉非尼治疗本身可能是我们患者出现以胆道出血为表现的胃肠道出血的潜在原因。
索拉非尼是一种小分子抑制剂，可抑制多种酪氨酸激酶受体，调节细胞增殖和血管生成。目前，它已成为晚期 HCC 伴有大血管侵犯或肝外扩散患者的标准治疗方法 [5,10]。皮疹、剥脱性皮炎、手足皮肤反应、腹泻、疲劳和高血压是索拉非尼的常见不良反应 [4,11]。尽管索拉非尼是否会增加出血风险仍存在争议，但最近的一项荟萃​​分析显示，接受索拉非尼或舒尼替尼治疗的癌症患者发生出血事件的风险显著增加两倍 [12]。这些出血事件可以被认为与血管化和凝血相关机制中 VEGF 信号的异常中断有关。VEGF 刺激内皮细胞增殖并促进内皮细胞存活，从而有助于维持微血管的结构和完整性 [11]。因此，抑制 VEGF 信号传导会降低内皮细胞对创伤的更新能力，从而导致内皮功能障碍，最终增加出血风险。此外，肿瘤侵蚀、坏死、空化或其他并发病理状况导致的主要血管壁变弱，也可能是导致接受抗 VEGF 治疗的患者出血的关键因素 [4]。在本病例中，出血事件发生前六周进行的腹部 CT 检查显示肿瘤可疑侵入原发结节附近的肝内导管；但当时，放射学和临床均无出血证据。索拉非尼治疗开始后第七天出现胆道出血，通过停用索拉非尼进行保守治疗后出血停止。人们认为肿瘤削弱了门静脉壁，索拉非尼通过阻断 VEGF 信号传导导致胆管出血。
Hui 等人 [13] 报告称，接受过高剂量放射治疗的鼻咽癌患者使用舒尼替尼（一种 VEGF 受体酪氨酸激酶抑制剂）的出血风险高于未接受过该治疗的患者。放射会损害毛细血管网络中的内皮细胞，并对随后的血管修复过程产生负面影响 [14]，还会增强内皮细胞对抗 VEGF 治疗的敏感性 [15]。在本病例中，患者在服用索拉非尼前接受了两周的放射治疗。先前的放射治疗可能是导致接受抗 VEGF 治疗的 HCC 患者出血风险增加的另一个因素。
结论
索拉非尼可能会增加接受放射治疗的肝细胞癌患者的出血风险，因为它会破坏微血管的结构和完整性，这可能是由于阻断了 VEGF 受体的信号通路造成的。因

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