接受托珠单抗治疗的类风湿关节炎患者加速皮下结节病的发生：病例系列
抽象的
托珠单抗是一种针对白细胞介素 6 受体的单克隆抗体，已获批用于治疗中度至重度类风湿性关节炎。作者发现，托珠单抗可预防类风湿性关节炎患者的肺和皮下结节病，但据我们所知，尚无关于托珠单抗治疗期间皮下结节病加速的数据。
我们首次报告了五名类风湿性关节炎患者的小病例系列：一名 46 岁的白人女性、一名 70 岁的白人女性、一名 63 岁的白人女性、一名 69 岁的白人男性和一名 72 岁的白人女性（平均年龄 64±10.6 岁）；他们在接受静脉注射托珠单抗治疗期间经历了皮下结节病的恶化。
5 名患者中，4 名类风湿因子阳性，5 名抗瓜氨酸肽抗体阳性。所有患者均曾接受过各种常规和生物药物治疗；在我们观察时，3 名患者正在服用甲氨蝶呤，2 名患者正在服用羟氯喹，4 名患者正在服用泼尼松。托珠单抗 8 mg/kg 静脉注射每 4 周一次，平均治疗时间为 43.4 ± 32.4 个月，3 例患者病情控制良好。所有患者均有皮下结节病史，在托珠单抗治疗期间病情明显恶化，手指、肘部或乳房下皱褶处出现新的结节，并有溃烂倾向。该医疗事件的处理包括停用甲氨蝶呤、使用类固醇、添加羟氯喹或秋水仙碱、使用抗生素以及手术。然而，药物治疗和手术治疗均不是完全有效的，因为结节容易复发且数量和尺寸增加。
据我们所知，这是第一份描述在接受托珠单抗治疗的类风湿性关节炎患者小规模病例系列中出现加速性皮下结节病的报告。
背景
皮下结节病是类风湿性关节炎 (RA) 患者的一种关节外表现。结节可能出现在手和肘部的皮下层、跟腱上，也可能影响肺部和声带。同时使用甲氨蝶呤 (MTX) 以及一定程度上的硫唑嘌呤、来氟米特和抗肿瘤坏死因子 (TNF) 药物可能会加速结节病的发生，而使用秋水仙碱和羟氯喹 (HCQ) 可能会改善疾病的进程。
类风湿性血管炎是 RA 患者出现皮下结节的原因之一，其特征是小血管中免疫复合物沉淀，随后激活补体级联。血管炎症归因于多形核白细胞和单核白细胞的浸润，以及肉芽肿的发展，最终导致结节的形成。
类风湿性关节炎亚型的特征是类风湿因子 (RF) 滴度高、其他自身抗体高，或者更笼统地说是全身性炎症程度高，最容易发生关节外并发症，包括皮下结节。使用干扰全身性炎症细胞因子（如白细胞介素 (IL)-6）的生物药物，对预防类风湿性关节炎的关节外表现大有裨益。托珠单抗 (TCZ) 是一种针对 IL-6 受体的单克隆抗体 (moAb)，获准用于治疗中度至重度类风湿性关节炎，一些作者发现它可以预防类风湿性关节炎患者的肺和皮下结节 [1,2]，但据我们所知，尚无关于 TCZ 治疗期间皮下结节加速的数据。
病例介绍
我们描述了五名患有 RA 的白人患者的一系列小病例（一名男性和四名女性；平均年龄 64±10.6 岁；平均患病时间 21.8±10.9 年），他们在接受静脉注射 TCZ 治疗期间皮下结节病显著恶化。患者于 2016 年 10 月至 2017 年 1 月连续招募。
第一例患者是一名 46 岁的白人女性，未产妇，不吸烟，无业。自 1998 年以来，她一直患有与类风湿结节相关的 RF 和抗瓜氨酸肽抗体 (ACPA) 阳性和糜烂性 RA；她曾接受过几种常规和生物药物（MTX、柳氮磺吡啶、来氟米特、HCQ、英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗、利妥昔单抗、赛妥珠单抗、阿巴西普）加泼尼松（多年来剂量稳定为 7.5 毫克/天）治疗；所有药物均因无效或不良事件停用。 2014 年 6 月，她开始每 4 周静脉注射 TCZ 8 mg/kg 加 MTX 10 mg/周（进一步增加剂量不能耐受）和 HCQ 6 mg/kg 每天，但有益效果甚微：参加研究时，28 个关节的 C 反应蛋白疾病活动评分 (CRP-DAS28) > 5.1。2006 年（在依那西普治疗下），抗核抗体 (ANA) 转为阳性，滴度为 1.160，呈均一模式；抗双链 DNA (dsDNA) 和抗心磷脂在随访中始终为阴性。2010 年，尽管没有重叠结缔组织疾病症状的报告，但检测到了抗 Ro SSA 抗体。她双手手指上的类风湿结节在接受 TCZ 治疗期间大小和数量急剧增加，而之前的所有疗法均未对结节产生有益作用。由于疾病活动度持续较高以及类风湿结节数量和大小增加，她于 2017 年 1 月改为每月服用 50 毫克戈利木单抗，尽管 RA 症状控制不佳，但皮下结节病没有进一步进展。
第二例为一名 70 岁、白人、更年期、不吸烟的退休女性。自 1995 年以来，她一直患有免疫球蛋白 M (IgM) RF 阴性、ACPA 阳性和糜烂性 RA 和类风湿结节。自 1997 年以来，她接受 MTX 15 毫克/周加 HCQ 400 毫克/天治疗，2003 年由于病情控制不佳，她接受了每 8 周 3 毫克/千克静脉注射英夫利昔单抗治疗，该治疗于 2014 年停用，原因是疗效逐渐丧失以及 ANA 和抗 dsDNA 从头检测（在第 8 次输注时出现，基线时检测不到）。后续使用戈利木单抗和阿巴西普的生物治疗无临床效果；因此，从 2016 年 6 月开始每 4 周静脉注射 TCZ 8 mg/kg，联合 MTX 15 mg/周。自开始使用 TCZ 以来，她的手部皮下结节病进行性恶化，结节有聚集、溃烂的趋势，此外，乳房下皱褶处出现新的溃疡结节。为避免感染，医生给她开了连续 6 天的抗生素治疗，即阿莫西林/克拉维酸 1000 mg/天。2016 年 12 月加用秋水仙碱 1 mg，每隔一天，并停用 MTX。然而，虽然没有更多的溃疡报告，但皮下结节病并没有改善。
入组时（2016 年 11 月），RA 疾病活动度为中度（CRP-DAS28 4.79），并且她还服用泼尼松 5 毫克/天。
第三例患者是一名 63 岁的白人女性，已绝经，吸烟且有工作。她患有 RF 和 ACPA 阳性，有类风湿结节，1979 年在另一家风湿病中心被诊断为糜烂性 RA。自 2006 年以来，她就诊于我们科室，开始接受每周口服 7.5 毫克 MTX 和每周皮下注射 50 毫克依那西普，均于 2009 年因不良事件停药。随后，她接受静脉注射利妥昔单抗（因无效停药）、静脉注射阿巴西普（因无效停药）以及自 2010 年 4 月起每 4 周静脉注射 TCZ 8 mg/kg 单药治疗（未遵照常规抗风湿药物治疗），获得并维持良好的临床反应（入组时 CRP-DAS28 1.40）。在使用 TCZ 之前，她的右肘和手指已有皮下结节。然而，2 个月后，她报告左手手指和右肘的皮下结节病恶化，并于 2013 年 2 月出现中央溃疡。ANA 和其他自身抗体在基线和整个随访中均为阴性。我们给患者开了 4 周的短期甲基强的松龙疗程，以及 6 天的预防性抗生素疗法：阿莫西林/克拉维酸 1000 毫克/天，对溃疡愈合有一定有益作用。
第四例患者为一名 69 岁的白人男性，已退休，吸烟。他自 2009 年以来一直患有 RF 和 ACPA 阳性的非侵蚀性 RA。2009 年，他开始接受每 8 周静脉注射英夫利昔单抗 3 mg/kg 加上口服 MTX 7.5 mg/周和泼尼松 2.5 mg/天治疗，最初疾病控制良好。2010 年 3 月，他的 ANA 滴度为 1.160，其他自身抗体亚群为阴性。2014 年 3 月，由于疗效逐渐不佳及出现类风湿结节病，他改为每 4 周静脉注射 8 mg/kg TCZ。同时，他右手第一手指的皮下结节被切除；组织学诊断与类风湿结节相符。然而，2014 年 4 月，在开始使用 TCZ 后不久，他出现左肘出现新的皮下溃疡结节。开始连续 6 天以阿莫西林/克拉维酸 1000 毫克/天进行抗生素治疗。2014 年 7 月，考虑到 TCZ 在临床疾病活动性方面的优势和引发结节病的风险，MTX 被彻底停用。然而，他手指处的类风湿结节数量增多，2016 年 11 月开始使用 HCQ 200 毫克/天。在入组时（2016 年 11 月），RA 疾病活动处于缓解期（CRP-DAS28 2.1）。未记录到新的自身抗体阳性或 ANA 滴定变化。
最后一个病例是一名 72 岁的白人女性，更年期，不吸烟，家庭主妇。1990 年，她被诊断为糜烂性 RF 和 ACPA 阳性 RA 和类风湿结节。此后，她接受 MTX 7.5 毫克/周（进一步增加剂量无法耐受）加泼尼松 5 毫克/天治疗，症状几乎没有改善，随后服用几种生物药物（英夫利昔单抗、依那西普、利妥昔单抗和阿达木单抗），但均因不良事件或无效而停用。在随访期间，她的 ANA 滴度从负值波动为正值，反之亦然（最大滴度为 1.160），而抗 dsDNA 和其他自身抗体持续为阴性。 2010 年 6 月，她被考虑接受每 4 周一次 8 mg/kg 静脉注射 TCZ 的治疗，尽管出现轻度白细胞减少症（中性粒细胞绝对计数 > 1000/mm3），但 RA 得到良好控制（入组时，2016 年 11 月 CRP-DAS28 为 1.74）。从 2014 年起，她还每天服用 400 mg HCQ，但由于视力障碍，2016 年永久停药。在开始使用 TCZ 之前，她的肘部和手指处就有皮下结节；治疗期间，结节的大小和数量逐渐增加，停用 HCQ 后，这些表现有所恶化（入组时未假设）。
表 1 显示了患者的人口统计学特征。
讨论
我们报告了 5 例加速性皮下结节病患者，患者每 4 周静脉注射 TCZ 8 mg/kg，平均治疗时间为 43.4±32.4 个月。
所有患者均有皮下结节病史，在接受 TCZ 治疗期间病情明显加重，新发皮下结节主要出现在手指（图 1a-f），也可出现在肘部或乳房下皱褶处，结节易溃烂，流出浆液性而非脓性液体，病灶周围炎症和局部疼痛严重影响患者生活质量。
图 1
接受托珠单抗治疗的五名类风湿性关节炎患者的手背表面出现皮下结节。结节往往聚集并溃烂（c-e），周围有红斑晕圈（f），伴有局部疼痛和残疾
由于尚无标准化指南，该医疗事件的处理方式多种多样，包括减少或停用 MTX（2 例）、使用类固醇（1 例）、添加 HCQ 或秋水仙碱（1 例）、使用抗生素预防感染并发症（3 例）以及手术（组织学检查显示与类风湿结节相符的肉芽肿模式）（1 例）。然而，药物治疗和手术治疗均未完全有效，因为结节有复发的趋势，数量

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