接种 COVID-19 疫苗后罹患 A 型血友病：一例病例报告
抽象的
文献中，有报道称，在接种腺病毒载体脱氧核糖核酸 (DNA) 和 SARS-CoV-2 信使核糖核酸 (mRNA) 疫苗后，发生了 COVID-19 疫苗引起的获得性血友病 A (AHA) 病例。据我们所知，我们在此报告了第一例在接种灭活科兴新冠疫苗后发生的 AHA 病例。
一名 69 岁的突尼斯男性患者因左腿剧烈疼痛而限制身体活动，原因是左大腿内侧出现一个 5*6 厘米大的瘀斑，该瘀斑在就诊前 5 天自发出现，没有外伤记录。患者没有已知的个人病史。他于就诊前 30 天接种了第二剂 CoronaVac-SinoVac 疫苗。进一步的身体检查发现还有另外两处瘀斑：一处位于右前臂内侧，从手腕开始延伸到肘部，另一处位于腹部左侧。AHA 的诊断基于临床表现，并被确诊为 PTT 延长、因子 VIII 缺乏和 FVIII 抑制剂的存在。患者通过皮质类固醇和小剂量利妥昔单抗成功治疗。
即使在灭活 COVID-19 病毒后，临床医生也应在延长 aPTT（无论有无自发性出血）之前考虑使用 AHA。
介绍
2019 年 12 月，由于传染性极强的严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 引发了一场全球健康危机。尽管进行了许多试验，但迄今为止尚无有效药物治疗 COVID-19 [1]。这导致制药公司竞相开发有效疫苗，这在史无前例。在开始接种 COVID-19 疫苗后不久，就报告了许多严重的疫苗相关疾病，例如心肌炎 [2]、疫苗诱导的免疫性血栓性血小板减少症 [3] 和获得性血友病 A (AHA) [4,5,6,7]。与先天性血友病不同，AHA 是一种罕见的自身免疫性疾病，因为会产生针对凝血因子 VIII 的 IgG 自身抗体，导致发病率和死亡率高 [8]。 AHA 背后的确切病理生理学仍不确定，可能具有遗传易感性，与某些潜在疾病（自身免疫性疾病、呼吸系统疾病、过敏反应、恶性肿瘤或血液系统恶性肿瘤）或感染或妊娠等诱发因素有关 [8,9]。在没有出血史的情况下很难诊断。主要根据发现即使没有出血，活化部分凝血活酶时间 (aPTT) 增加来推测，并通过确定 FVIII 抑制剂来确认 [9]。在本文中，我们报告了一例在接种灭活的科兴-新冠疫苗后发生的 AHA 病例。
病例报告
一名 69 岁的突尼斯男性患者于 6 月份到急诊室就诊，他因左大腿内侧出现 5*6 厘米大的瘀斑而导致左腿剧烈疼痛，限制了身体活动，而瘀斑在就诊前 5 天自发出现，且没有外伤记录。
患者无已知个人病史、胃癌家族史（父亲）且无社会心理相关病史。就诊前 30 天接种了第二剂科兴疫苗。患者报告出现小瘀斑，接种疫苗 3 周后自行消失。
急诊科 (ED) 进一步体格检查发现还有另外两处瘀斑：一处位于右前臂内侧，从手腕处开始延伸至肘部，尺寸为 15 * 5 厘米，另一处位于腹部左侧，延伸至左髂嵴，尺寸为 40 * 12 厘米（图 1）。
图 1
腹部左侧有瘀斑，延伸至左髂嵴
患者二次报告称，这两项症状都是 5 天前自发出现的，没有外伤史。由于两条大腿的尺寸不对称 5 厘米，左大腿内侧的初始瘀斑被进行软组织超声检查，结果显示左大腿内侧的软组织有高回声浸润。
全血细胞计数显示大细胞正色素性贫血，血红蛋白为 8.4 g/dl；平均红细胞体积为 103 fl；平均红细胞血红蛋白为 32 pg/细胞，网织红细胞增多症为 130 000/mm3，血小板计数正常为 475 109/l。
通过凝血测定技术对 ACL TOP 进行了凝血酶原时间 (PT)、aPTT 和凝血因子测定。在我们患者的病例中，凝血测试显示单独的 PTT 延长（100 秒），但混合研究中未进行校正。
在被推定为获得性血友病 A (AHA) 之前，立即开始 3 天的全身皮质类固醇治疗，每次 80 毫克泼尼松龙，然后改为口服皮质类固醇治疗，剂量为 1 毫克/千克。患者还接受了 3 克氨甲环酸和红血球输注以纠正贫血。如果没有危及生命的出血，则不考虑旁路治疗。
鉴于患者年龄、无出血史或无肝素治疗史以及自发性血肿和瘀斑与单独延长的PTT相关，进行了凝血因子的特定测定（13天后可用），结果显示单独第VIII因子（FVIII）活性降低（F VIIIc等于1％）。
两份独立样本均证实存在 FVIII 缺乏症。通过改良 Bethesada 测定法 (BA) = 121 Bethesada 单位/毫升确认并滴定了 FVIII 抑制剂的存在，从而确认了 AHA 的诊断。
确诊为 AHA。经过 17 天的皮质类固醇治疗后，患者 aTTP 逐渐缩短，但病情仍略有改善，并开始连续四周每周接受 375 mg/m2 利妥昔单抗治疗。
为了排除血友病 A 的可能继发性器质性病因，进行了全身 CT 检查，未发现恶性肿瘤迹象。自身免疫（抗核抗体、抗可提取性核抗原、抗双链 DNA）、狼疮抗凝物研究和慢性传染病筛查结果也呈阴性。也没有服用非法药物或近期服药的病史。
患者在接受第一剂利妥昔单抗治疗后出院，并在门诊每周进行一次随访。在接受第二剂利妥昔单抗治疗后，我们注意到 TTP 延长，而出血综合征没有恶化，鉴于其延迟作用，我们并未中断治疗。随访显示，在使用皮质类固醇和利妥昔单抗治疗 18 天后，临床症状明显改善（瘀斑愈合，未再出现进一步出血迹象），PTT 恢复正常。图 2 显示了详细的治疗方案以及 63 天内的生物学改善趋势。没有治疗相关的不良反应。
图 2
时间线治疗/aPTT
讨论
AHA 是一种罕见的自身免疫性疾病，由针对 FVIII 的自身抗体产生所致，主要影响老年人，发病率约为每 1,000,000 人 1.4 例 [10]，如果不进行治疗，患病率和死亡率会很高。如果出现单独的延长 PTT（伴或不伴出血）则应怀疑患有 AHA，并通过检测 FVIII 抑制剂来确诊 [9]。AHA 大多没有可识别的诱因（占 43.6% 至 51.9% 的病例）[9]，据描述，AHA 与遗传易感性、某些潜在疾病（如自身免疫性疾病、呼吸系统疾病和恶性肿瘤）以及感染或妊娠有关 [8,9]。
迄今为止，尽管进行了许多试验，但尚无有效药物治疗 COVID-19 [1]。这导致制药公司竞相开发有效疫苗，这在历史上尚属首次 [11]。这种迅速反应以及许多疫苗获得的紧急使用授权，使人们对疫苗接种的安全性和政策产生了质疑 [12]。文献中，有许多在接种 COVID-19 疫苗后发生 AHA 的病例 [4,7]。关于 COVID-19 疫苗与特定自身免疫现象的发生（从而导致自身免疫）之间的因果关系的证据仍然不清楚且存在争议 [13]。
这项研究的优势在于，据我们所知，它报告了接种灭活 COVID-19 疫苗（科兴疫苗）后首次出现 AHA。在本例中，它发生在接种第二剂科兴疫苗 30 天后。虽然很难确定疫苗和 AHA 之间的因果关系，并且接种疫苗后出现 FVIII 抑制剂可能只是巧合事件，但我们认为，在一系列回忆、临床、生物学数据以及症状出现和接种疫苗之间的时间后，这种关联在报告的病例中是有效的。这

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