获得性血友病 A 与浆细胞肿瘤：病例报告及文献综述
抽象的
获得性血友病 A 是一种罕见的自身免疫性疾病，临床上通常伴有显著的出血倾向，这是由于循环自身抗体抑制凝血因子 VIII 所致。一半的获得性血友病 A 病例与潜在疾病有关，例如自身免疫性疾病、癌症或使用某些药物，或者发生在怀孕期间和产后时期。另一半病例未发现潜在病因。获得性血友病 A 与浆细胞肿瘤的关联似乎极为罕见。
我们描述了一名 77 岁的瑞士白人男性的病例，他被诊断患有获得性血友病 A，潜在病因是冒烟型多发性骨髓瘤。获得性血友病 A 的治疗采用泼尼松龙、环磷酰胺和免疫吸附。广泛的检查显示浆细胞肿瘤是与获得性血友病 A 相关或潜在的唯一疾病。为了长期控制获得性血友病 A，我们认为有必要治疗浆细胞肿瘤，并开始 VRD（硼替佐米、来那度胺和地塞米松）方案。由于多种并发症，VRD 在两个周期后减少到 VRD-lite。经过九个周期的诱导治疗和五个周期的巩固治疗后，患者的获得性血友病 A 完全缓解，浆细胞肿瘤部分缓解非常好。我们进行了文献综述，以确定这种罕见关联的其他病例，并确定了另外 15 例病例。介绍了病例，包括获得性血友病 A 和浆细胞肿瘤的发生顺序、治疗、发展和结果。
Our case, together with 15 other cases described in the literature, underscore the possibility of plasma cell neoplasm as an underlying cause of acquired hemophilia A. Physicians should consider including protein electrophoresis, immunofixation, and analysis of free light chains in laboratory diagnostics when treating a patient with acquired hemophilia A. The occurrence of excessive and unexplained bleeding in patients diagnosed with plasma cell neoplasm should raise suspicion of secondary acquired hemophilia A and trigger the request for coagulation tests, particularly in patients treated with immunomodulatory drugs such as thalidomide or lenalidomide. Additionally, early intervention with immunoadsorption can be lifesaving in cases with high-titer factor VIII inhibitors, especially when surgical interventions are necessary.
背景
获得性血友病 A (AHA) 是一种罕见的自身免疫性疾病，具有临床显著的出血倾向，是由循环自身抗体抑制凝血因子 VIII (FVIII) 引起的。发病率估计为每 100 万人口 1-1.5 例，AHA 最常见于老年患者。一半的 AHA 病例与潜在疾病有关，例如自身免疫性疾病、癌症、使用某些药物，或发生在妊娠期间和产后时期。另一半病例未发现潜在病因（特发性 AHA）。通常，出血位于皮肤、粘膜或软组织，与先天性血友病相比，关节出血很少见。AHA 的死亡率增加，尤其是在老年患者和患有潜在恶性肿瘤的患者中。尽管经常出现出血并发症和免疫抑制治疗并发症，但 AHA 的主要死因是潜在疾病 [1]。
AHA 的管理基于四大支柱：(1) 避免可能诱发出血的手术，(2) 控制出血，(3) 消除抑制剂，(4) 治疗潜在疾病。出血管理的主要支柱是旁路药物，例如活化凝血酶原复合物浓缩物 (aPCC) 和重组活化因子 VII (rFVIIa)。最近，重组猪 FVIII 已经面世，它缺乏与人 FVIII 的完整序列同源性。不同的策略，例如单独使用类固醇或与环磷酰胺、免疫球蛋白、利妥昔单抗、血浆置换和免疫吸附联合使用免疫抑制，被用于消除和消除抑制剂，并随之恢复 FVIII 凝血活性 [1]。
血液系统恶性肿瘤可能与 AHA 有关，也可能是 AHA 的根本原因。在这些恶性肿瘤中，淋巴增生性疾病最为常见。AHA 与浆细胞肿瘤 (PCN) 的关联似乎极为罕见，仅占与血液系统恶性肿瘤相关的 AHA 病例的 14% [2]。我们描述了一名 77 岁男性的病例，他患有 AHA 和冒烟型多发性骨髓瘤，这是根本原因。
病例介绍
一名 77 岁的瑞士白人男性因左小腿轻微创伤后出现筋膜室综合征被送往一家周边医院（图 1a）。超声检查发现小腿上有一个大的（13 × 8 × 0.6 cm）孤立性血肿，但患者的进一步身体检查并无异常。入院时，因房颤而服用的阿哌沙班抗凝治疗已中断。患者的家族史和个人史均无血液病史。两个月前，患者因黑便而接受了结肠镜检查并进行了息肉切除术，检查结果顺利。从那时起，没有进行凝血测试。尽管进行了两次手术，但小腿出血仍持续存在。初次入院六天后，怀疑为 AHA，患者被转至我院。
图 1
患者的发现。a 手术后出现骨筋膜间隔综合征。b 骨髓穿刺物中有浆细胞
患者的实验室检查结果显示，活化部分凝血活酶时间 (aPTT；119 秒；参考范围 25.0-36.0 秒) 延长，在高滴度 FVIII 抑制剂 102 Bethesda 单位 (BU)/ml 存在的情况下，FVIII：C 为 2%，证实了 AHA 的诊断。进一步的诊断检查显示 IgG kappa 副蛋白为 9.2 g/L，血红蛋白略有降低，为 106 g/L。患者的白蛋白校正血清钙为 2.38 mmol/L，血清肌酐为 103 μmol/L，β2-微球蛋白为 3.0 mg/L，乳酸脱氢酶为 301 U/L，游离轻链 kappa 为 41.1 mg/L 和 lambda 为 10.9 mg/L，游离轻链比率为 3.77。磁共振成像排除了多发性骨髓瘤（局灶性骨病变）。随后的骨髓活检显示 15% 的克隆性浆细胞浸润（图 1b）。未进行常规细胞遗传学分析；然而，基于微阵列的比较基因组杂交显示具有 3、4、5、9、11 和 21 三体的超二倍体，而荧光原位杂交结果对 MYC、IGH 重排和 17p 呈阴性。除了冒烟型骨髓瘤外，未发现其他可能导致 AHA 的疾病。
患者入院当天，我们就开始使用泼尼松龙（1 mg/kg 体重）和环磷酰胺（150 mg/天）进行治疗。由于即将出现骨筋膜室综合征，可能需要进一步手术干预，我们根据改良的 Bonn Malmö 方案 [3] 开始进行免疫吸附，以快速消耗 FVIII 抑制剂。在接下来的 13 天内，我们总共进行了 7 次免疫吸附，每次处理约 2 个患者血浆总量。1 个月内，aPTT 和 FVIII:C 恢复正常，而抑制剂滴度显著下降，但仍可检测到（1.04 BU/ml）。
Insertion of a central venous catheter for immunoadsorption, as well as the bone marrow biopsy, were done under substitution with rFVIIa (NovoSeven; Novo Nordisk, Plainsboro, NJ, USA). One to three doses of 90 μg/kg body weight were applied. Wound healing at the calf was delayed, and due to skin necrosis, surgical revision became necessary. At that time, the patient’s aPTT had already normalized, and substitution with rFVIIa was not needed.
由于 AHA 未完全缓解，我们开始使用 VRD（硼替佐米、来那度胺、地塞米松）方案治疗患者的冒烟型骨髓瘤。经过两个周期后，FVIII 抑制剂进一步下降至 0.31 BU/ml。单克隆免疫球蛋白仍可通过免疫固定检测，但已无法量化。随后，由于血小板减少、轻度多发性神经病和充血性心力衰竭的迹象，治疗强度降低至 VRD-lite 方案 [4]。在随访期间，未发生进一步出血。经过九个周期的诱导治疗和五个周期的 VRD-lite 方案巩固治疗后，患者的 AHA 完全缓解，PCN 部分缓解非常好（表 1，患者 16）。
讨论和结论
为了进一步阐明 AHA 和 PCN 之间的这种罕见关联，我们使用以下搜索词查看了 PubMed 中已发表的文献：“血友病”、“抑制剂”、“因子 VIII”、“骨髓瘤”、“浆细胞病”或“肿瘤”、“冒烟型骨髓瘤”、“MGUS”、“单克隆丙种球蛋白病”和“

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