伴有JAK2 V617F突变的骨髓增生性肿瘤发生腹部静脉血栓形成一例
抽象的
如果患者发生无诱因血栓事件，则需要进一步评估潜在的高凝状态。调查应包括全面检查，包括检查各种已知的遗传和获得性高凝状态（蛋白 C 或 S 缺乏、抗磷脂抗体和抗凝血酶 III 缺乏）以及使患者凝血风险增加的基因突变（例如，凝血酶原基因 20210 突变、因子 V Leiden 和 JAK2 V617F 突变）。
我们报告了一名 38 岁白人女性自发性、无诱因腹部静脉血栓形成的病例，并说明了如何检测 JAK2 V617F 突变有助于揭示潜在的血液高凝状态。
诊断为JAK2 V617F 阳性骨髓增生性肿瘤。此病例表明，对患有布德-加氏综合征的患者进行 JAK2 V617F 检测非常重要，即使没有明显的血液学异常，也能确诊潜在的骨髓增生性肿瘤。
介绍
如果患者发生无诱因血栓事件，则需要进一步评估潜在的高凝状态。检查应包括全面检查，包括检查各种已知的遗传性和获得性高凝状态以及使患者凝血风险增加的基因突变。因此，布德-加氏综合征 (BCS) 潜在病因的鉴别诊断包括：骨髓增生性肿瘤 (MPN)、恶性肿瘤、阵发性睡眠性血红蛋白尿、抗磷脂综合征、镰状细胞性贫血和遗传性高凝状态，包括莱顿因子 V、凝血酶原 20210 突变、蛋白 C 和 S 以及抗凝血酶缺陷 [1]。
MPN 是一组相关疾病，其共同起源是获得性干细胞或祖细胞缺陷，导致髓系细胞过度增殖，表现为原发性血小板增多症 (ET)、真性红细胞增多症 (PV) 或原发性骨髓纤维化 (PMF)。2005 年，有研究表明 MPN 与 JAK2 基因获得性体细胞突变有关，JAK2 V617F[2]，约 95% 的 PV 患者和 50% 的 ET 或 PMF 患者存在该突变。
病例介绍
一名 38 岁的白人女性因腹胀伴有上腹部疼痛两个月而来我院就诊。她否认有恶心或呕吐、胃酸反流、便秘或腹泻病史。她没有已知的创伤。她确认有疲劳和食欲不振的症状，但否认发烧、发冷、盗汗或体重减轻。她否认有肝脏或血液疾病病史。
初步检查发现一名年轻女性患有黄疸，腹水和轻微下肢水肿。实验室检查显示，γ-谷氨酰转移酶 (GGT)、总胆红素和 CA-125 水平升高。对腹部和骨盆进行了口服和静脉注射造影剂的计算机断层扫描 (CT) 扫描，结果显示肝脏外观不均匀，尾叶肥大，腹水，右卵巢有囊性肿块。所描述的肝脏异常被认为与肝脏弥漫性转移性病变相符，卵巢被认为是可能的原发性来源。随后，我们的患者接受了腹腔镜卵巢切除术和肝活检，以评估潜在的恶性肿瘤。未发现卵巢或肝脏恶性肿瘤的证据，但肝活检显示肝中央静脉纤维闭塞，以及肝静脉阻塞（或 BCS）的斑块状窦状扩张区域。肝脏三期 CT 扫描和三维重建证实肝静脉阻塞以及相关的腹水、脾肿大和腹部静脉曲张。
我们的病人的病史引人注目，一年前曾发生过一次不明原因的晕厥和先兆偏头痛。用药包括华法林和阿司匹林。我们的病人已婚，与丈夫同住。她是一名繁忙的高管，经常乘坐国际航班。她从不吸烟，每周喝一两杯葡萄酒。唯一的血栓家族史是一位姑姑在长途汽车旅行中发生深静脉血栓。我们的病人没有癌症或其他血液疾病的家族史。
实验室检查：白细胞计数 3640 K/μL，血红蛋白 11.1 g/dL，平均红细胞体积 (MCV) 80fL，血小板计数 252,000 K/μL。促红细胞生成素水平为 22 mIU/mL（正常值为 4.1 至 19.5），华法林治疗期间国际标准化比率为 1.4，氨 45 Umol/L（10 至 47 Umol/L），总胆红素 3.1 mg/dL，直接胆红素 0.6，白蛋白 3.7 g/dL，碱性磷酸酶 158 IU/L。谷丙转氨酶和天冬氨酸转氨酶正常。GGT 升高至 120 U/L（12 至 48 U/L）。 CA-125 为 55 U/mL（正常值小于 35 U/mL）。肝活检结果显示肝静脉中央周围纤维化和轻度门脉纤维化，以及符合慢性 BCS 的斑块状中度窦性扩张。
我们评估了患者的高凝状态，包括狼疮抗凝物和抗磷脂抗体、莱顿因子 V 和凝血酶原 20210 突变检测。这些检测结果为阴性。抗凝血酶和蛋白 C 和 S 水平正常。高凝状态检查中的一项检测结果为阳性：JAK2 V617F 突变，等位基因百分比为 36%。在诊断前五年内获得的全血细胞计数显示血小板增多症（表 1）。
讨论
根据新发 BCS 以及 JAK2 V617F 突变的发现，我们的患者被诊断为潜在的慢性 MPN。血栓形成（包括腹部静脉血栓形成）是 MPN 发病和死亡的主要病因 [3]。MPN 现在是腹部静脉血栓形成的最常见原因，约占 BCS 病例的 50% 和门静脉血栓形成的 25% [4]。最近的一项研究表明，在 163 例 BCS 新发病例中，MPN 是最常见的潜在疾病（49%）[1]。在大多数这些患者中，门静脉高压症是一种典型特征。这一点很重要，因为它可能有助于解释在 BCSJAK2 V617F 阳性患者中观察到的令人惊讶的低血细胞计数或正常血细胞计数；门脉高压症引起的随后的血液稀释和脾功能亢进可能会降低实际血红蛋白和其他血细胞计数，这使得许多情况下 MPN 的诊断相当困难 [4]。我们的患者明显存在门脉高压症或甚至肝功能障碍引起的随后的血液稀释掩盖了 MPN，该患者的血小板计数已从 BCS 诊断前几年的轻度升高恢复正常（表 1）。一些研究小组假设内皮细胞 (EC) 功能障碍可能导致 MPN 的血栓前状态。在一项开创性的研究中，Sozer 及其同事 [5] 证明 JAK2 V617F 突变存在于从两例 BCS 和 PV 患者体内获得的肝活检标本的小静脉中的 EC 中，这表明 PV 中的 EC 参与了恶性过程并导致该疾病的血栓前状态。
几十年来，人们一直怀疑原发性隐匿性骨髓瘤 (MPN) 可能在 BCS 的患病率中发挥作用，尤其是在年轻女性中。一项研究表明，在缺乏促红细胞生成素的情况下，红细胞集落形成，促红细胞生成素是 JAK2 V617F 前骨髓瘤 (MPN) 的可靠指标，在 20 名 BCS 患者中，有 16 名患者存在这种现象，其中大多数是年轻女性 (18 至 45 岁) [6]。在 JAK2 V617F 突变被阐明的大约 20 年前，作者得出结论，原发性骨髓瘤 (MPN) 是年轻女性 BCS 的主要原因。许多被标记为特发性 BCS 的病例后来在 JAK2 V617F 检测后被发现是继发于潜在的骨髓增生性疾病 [7]。在迄今为止报道的文献中，最大的JAK2 V617F 突变状态与腹部静脉血栓形成相关的系列研究表明，JAK2 V617F 相关的 BCS 主要发生在年轻女性中，与相对较低的 JAK2 V617Fallele 负担相关，并且大多数患者没有其他已确定的高凝性危险因素，而这些特征都是我们患者共有的 [4]。此外，MPN 血栓性疾病最常见的风险是年龄较大（> 60 岁）、白细胞计数升高和既往血栓事件 [8]，但这些都不适用于我们的患者或广大 MPN BCS 患者 [4]。传统 MPN 血栓风险因素的缺失与 BCS 患者低 JAK2 V617Fallele 负担之间的差异表明，这种毁灭性表现的其他重要风险因素，尤其是与年轻 MPN 女性相关的风险因素，仍未确定 [9]。值得注意的是，我们的患者在诊断时JAK2 V617 等位基因负荷仅为 36%。与男性相比，女性的 JAK2 V617F 基因负荷较低，这表明性别是疾病表型的重要修饰因素，并且可能在一定程度上解释了 JAK2 V617F 阳性 MPN 的男性和女性之间的疾病表现和并发症的差异 [3,10]。
值得注意的是，由于 95% 的 PV 患者存在 JAK2 V617F，而只有约 50% 的 ET 或 PMF 患者存在 JAK2 V617F，因此 JAK2 V617F 检测呈阴性本身不应排除潜在 MPN 的诊断。在这种情况下，应寻求进一步检查，包括骨髓活检，作为全面检查的一部分。
结论
我们的患者被诊断为JAK2 V617F 阳性 MPN，与 ET 最为一致（表 1）。随后，她接受了经颈静脉肝内门体分流术 (TIPS) 以减轻肝梗阻，随后进行了无限期的华法林抗凝治疗。自接受 TIPS 手术以

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