丹麦首次发现肠道病毒 A71 感染患儿急性弛缓性菱脑脊髓炎伴神经根炎：病例报告
抽象的
急性弛缓性脊髓炎是一种严重的脊髓疾病。超过 80% 的患者在急性弛缓性脊髓炎发展之前会出现轻度呼吸道疾病或发烧，与病毒感染一致。已知肠道病毒 A71 在丹麦传播，并且之前曾与严重的神经系统症状有关。在本病例报告中，我们描述了一名感染肠道病毒的婴儿的急性弛缓性菱脑脊髓炎和神经根炎。
该名 8 个月大的亚裔男孩出现发烧和胃肠道症状，随后出现严重的神经系统缺陷，如颈部和上肢弛缓性麻痹。最初的脑部磁共振成像扫描结果正常，男孩接受了脑炎治疗。一周后对脑和脊髓进行的随访磁共振成像扫描显示，脑干和脊髓上部 T2 加权图像上出现病理性对称灰质高强度病变，脊髓终末线和颈根部神经增强；这些表现符合菱脑脊髓炎和神经根炎导致的弛缓性麻痹。在鼻咽和粪便样本中均检测到肠道病毒 A71。排除了病毒性和细菌性脑炎的其他鉴别诊断病因，包括脊髓灰质炎病毒。
这是丹麦的第一个病例，被诊断出患有急性的伦理脑膜炎，与肠病毒A71感染密切相关。对于存在肠病毒并消除其他差异病原体的存在对于确认诊断至关重要。
背景
急性弛缓性脊髓炎 (AFM) 是一种罕见疾病，由脊髓灰质病变引起，可导致瘫痪。AFM 的病因多种多样，包括病毒和环境毒素。2012 年，加利福尼亚州报告了首例与肠道病毒 (EV) 和 AFM 相关的病例 [1]。2014 年夏秋季节，美国报告的 AFM 病例数迅速增加，且没有发现共同病因。与此同时，在全国范围内爆发由肠道病毒 D68 (EV-D68) 引起的儿童严重呼吸道疾病期间，出现了异常的急性肢体无力聚集现象。这引发了人们对这些神经系统疾病与 EV-D68 感染之间可能存在关联的怀疑 [1]。2016 年夏秋季节，AFM 病例数再次增加，恰逢 EV-D68 和肠道病毒 A71 (EV-A71) 的爆发 [2]。 2018 年，美国再次出现了同样的情况 [3]。在某些情况下，在鼻咽或粪便样本中检测到 EV，但在脑脊液 (CSF) 中很少检测到。EV 感染与 AFM 之间的直接关联仍有待确定，分类仍然具有挑战性 [4]。
病例介绍
我们描述了一例居住在丹麦的 8 个月大印度男婴的急性弛缓性菱脑脊髓炎 (AFREM) 病例。患者足月出生，之前健康，运动和心理发育正常，并按照丹麦标准完全接种了疫苗。2018 年 8 月，从印度前往丹麦 5 天后，患者在丹麦一家地区医院住院。他出现发烧（37.5–38.5 °C）、胃痛、呕吐和几次稀便。入院前两天，出现嗜睡和虚弱感。没有头部外伤或癫痫病史，也没有中毒史。入院时，患者出现间歇性意识丧失、眼球震颤和全身肌张力减退。患者难以直立头部，并进一步发展为上肢几乎完全瘫痪。所有生命体征均正常，但由于呼吸困难，患者被转诊医院转至重症监护室。紧急脑部计算机断层扫描 (CT) 结果正常。初步实验室评​​估包括白细胞计数、血红蛋白、电解质和肝脏参数均正常。因疑似脑炎，开始使用头孢曲松 100 mg/kg/天和阿昔洛韦 20 mg/kg*3/天治疗。脑脊液检查显示白细胞计数为 27 个/mm3（≤5 个/mm3），以淋巴细胞为主（74%），蛋白质浓度为 0.38 g/L（0.4–0.7 g/L），葡萄糖浓度正常。脑脊液细菌培养检测结果为阴性，肺炎支原体、肺炎衣原体、军团菌、脑膜炎奈瑟菌、流感嗜血杆菌、单核细胞增生李斯特菌、肺炎链球菌、无乳链球菌、新型隐球菌、大肠杆菌 (K1)、肠道病毒 A–D、单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、巨细胞病毒和人类疱疹病毒 6 A/B 检测结果为阴性。鼻咽标本 PCR 检测肠道病毒、鼻病毒和肺炎支原体呈阳性，而甲型/乙型流感病毒、呼吸道合胞病毒、人亚肺病毒、副流感病毒（1-4）、冠状病毒（229E、HKU1、OC43、NL63）、腺病毒、肺炎衣原体和百日咳博德特氏菌的 PCR 检测均为阴性。加入环丙沙星 3 mg/kg*3/天治疗疑似支原体脑根炎。
粪便样本 PCR 检测肠道病毒呈阳性，诺如病毒、轮状病毒、腺病毒、星状病毒和萨波病毒呈阴性。沙门氏菌、志贺氏菌、弯曲杆菌、耶尔森氏菌、弧菌、气单胞菌和艰难梭菌的肠道病原体 PCR 呈阴性。脊髓灰质炎病毒细胞培养呈阴性。鉴别诊断考虑为急性播散性脑脊髓炎。脑电图 (EEG) 正常，初始脑磁共振成像 (MRI) 正常。该病症按脑脊髓炎治疗，入院后 1 天开始静脉注射免疫球蛋白 (IG) 2 g/kg 和甲基泼尼松龙 20 mg/kg 治疗。 1 周后复查脑及脊髓 MRI，发现延髓灰质在 T2 加权像上出现类似菱形脑炎的病理性对称信号改变，C3-C5 颈髓也有类似改变，颈根及脊髓终末线增强，见图 1。
图 1
神经症状出现 1 周后，脊髓矢状 T2 加权磁共振成像显示 C3-C5 颈段灰质纵向脊髓病变。见箭头。这些发现符合菱脑脊髓炎伴神经根炎
在鼻咽和粪便样本中均检测到肠道病毒 A71，但在脑脊液中未检测到。对部分 VP2 序列的分析显示，EV-A71 亚型已知在丹麦和世界其他地区传播，并且之前在菱脑炎和 AFM 病例中检测到 [2,5,6]。婴儿从早期开始接受强化理疗，随访显示 2 周内完全康复。康复程度由理疗师和父母评估。
讨论和结论
据我们所知，这是丹麦首例在粪便和鼻咽样本中检测到 EV-A71 的 AFREM 病例。AFM 的定义是急性发作的肢体无力和脊髓 MRI 病变，主要局限于跨越一个或多个脊髓节段的脊髓灰质。
约 80% 的 AFM 儿童会出现呼吸道或胃肠道症状，75% 的儿童在瘫痪前几天会发烧。瘫痪通常发病突然，并在几天内迅速恶化 [7]。瘫痪通常是不对称性单瘫，但也有四肢瘫痪的病例 [4]。与我们的病例一样，上肢瘫痪最为常见 [8]。
如果患者出现急性弛缓性肢体无力，且反射减弱，而脊髓脱髓鞘白质病变会导致肌张力亢进和反射亢进，则应怀疑患有 AFM。如果脊髓 MRI 显示典型的 T2 高强度灰质（2. 神经元）病变，则应强烈怀疑该诊断。这些发现是 AFM 的标志 [9]。与我们的病例一样，脊髓病变可能在初次 MRI 检查中不存在。因此，在肢体无力发作后 72 小时内进行的 MRI 检查结果正常并不能排除 AFM，建议重复 MRI 检查。在大多数情况下，急性期会出现轻度至中度的细胞增多（通常 < 100 个细胞/mm3），以淋巴细胞为主。AFM 的 MRI 表现与具有类似症状的其他脊髓疾病不同。还应考虑急性肢体无力的其他病因，例如单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、巨细胞病毒和细菌引起的中枢神经感染，从而导致格林-巴利综合征和脑出血。
预计 15 岁以下儿童中急性弛缓性麻痹的年发生率为每 100,000 名儿童中 1 名 [10]。最一致的理论是 AFM 的病因是病毒，而不是其他传染性病原体或自身免疫性疾病。不同的病毒与 AFM 有关，例如非脊髓灰质炎肠道病毒 (EV)、腺病毒和西尼罗河病毒。由于病毒很少在脑脊液中分离出来，因此很难证实这种关联 [8,11,12] 然而，最近对 EV-D68 和 EV-A71 的研究似乎支持这种关联 [1,6,13,14]。
EV 与 AFM 之间的潜在联系是基于在粪便和/或鼻咽样本中发现 EV，EV 和 AFM 的爆发在时间上重叠，以及小鼠研究发现 EV 可导致中枢神经系统损伤 [15]。
在我们的病例中，在鼻咽和粪便样本中均发现了已知与 AFM 相关的病原体 EV-A71，这高度表明了 AFREM 与此有关。在脑脊液中找不到 EV-A71 并不罕见，就像在加泰罗尼亚（2016 年）、法国（2016 年）和美国（2018 年）爆发的肠道病毒相关神经系统疾病中所见的那样 [6,12,16]。脑脊液样本中 EV 阳性率仅为 11%（加泰罗尼亚）、13.5%（法国）和 20%（美国）。在 EV-CSF 阴性病例中，在粪便和/或鼻咽样本中检测到了 EV。世界卫生组织 (WHO) 表示脑脊液样本中 EV-A71 的检出率不到 5%。检出率的差异可能取决于感染期间抽取脑脊液的时间点。脑脊液中未检测到 EV，可能是因为病毒位于中枢

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