阿昔洛韦引起的神经毒性，脑脊液水痘带状疱疹 PCR 结果呈阳性，造成治疗困境：病例报告
抽象的
水痘带状疱疹病毒中枢神经系统感染可表现为无菌性脑膜炎、脑炎、脊髓炎和血管病。诊断依据是通过聚合酶链反应在脑脊液中识别水痘带状疱疹病毒脱氧核糖核酸 (DNA)。这些感染的治疗方法是阿昔洛韦或伐昔洛韦。然而，阿昔洛韦可能具有神经毒性作用，其表现可能与水痘带状疱疹病毒中枢神经系统疾病的表现相似。我们介绍了一种罕见病例，患者患有阿昔洛韦引起的神经毒性，并且脑脊液水痘带状疱疹病毒聚合酶链反应结果呈假阳性，这造成了治疗困境。我们回顾了阿昔洛韦引起的神经毒性的临床特征。此外，我们还介绍了脑脊液病毒聚合酶链反应的诊断特征以及诊断中枢神经系统水痘带状疱疹病毒疾病的替代方法。
一名 68 岁的西班牙裔男性，患有终末期肾病，在外部医院被诊断为皮肤带状疱疹，入院前 4 天开始服用阿昔洛韦。他的家人注意到他出现意识模糊、躁动、言语困难和幻觉等症状，于是将他送至急诊室。他的脑脊液水痘带状疱疹病毒聚合酶链反应结果呈阳性，表明脑脊液中存在水痘带状疱疹病毒脱氧核糖核酸；然而，他并没有出现水痘带状疱疹病毒脑膜脑炎典型的脑脊液细胞增多症。外部医院的药房记录显示，阿昔洛韦的剂量超过了治疗剂量。这导致了一个诊断难题：患者是患水痘带状疱疹病毒性脑炎还是阿昔洛韦引起的神经毒性。停用阿昔洛韦，患者接受两次血液透析以清除阿昔洛韦，从而使神经系统完全康复。
水痘带状疱疹病毒性脑炎和阿昔洛韦引起的神经毒性可能有相似的表现。在没有中枢神经系统疾病的情况下，活动性皮肤带状疱疹期间脑脊液中可能存在水痘带状疱疹病毒脱氧核糖核酸。如果对中枢神经系统水痘带状疱疹病毒病的担忧仍然很高，可以进行脑脊液血清学的额外检测。与中枢神经系统水痘带状疱疹病毒病相比，一旦停止药物治疗或患者接受血液透析，阿昔洛韦引起的神经毒性具有更可预测的临床解决，这有助于做出诊断。临床医生应该意识到这种罕见且危险的阿昔洛韦并发症。此外，临床医生应该了解脑脊液病毒聚合酶链反应的诊断局限性，并在怀疑中枢神经系统水痘带状疱疹病毒病时采用其他方法来诊断。
背景
水痘带状疱疹病毒 (VZV) 是导致中枢神经系统 (CNS) 感染的较常见病毒之一 [1]。中枢神经系统带状疱疹可表现为无菌性脑膜炎、脑炎、脊髓炎和血管病 [2,3,4]。先前的报告表明，32% 至 62% 的患者在出现神经系统症状时会出现带状疱疹的皮肤表现 [2,5]。VZV 脑炎患者的死亡率为 9% 至 20%。神经系统后遗症很常见，包括长期认知障碍 [1,3,5]。由于发病率高，目前的建议是在诊断出中枢神经系统感染后立即使用抗病毒药物治疗 [6]。虽然使用阿昔洛韦可以改善 VZV 脑膜炎和脑炎，但用于治疗带状疱疹的阿昔洛韦也可能产生神经毒性副作用。先前的病例报告显示，阿昔洛韦引起的神经毒性 (AIN) 表现为急性脑病，因此仅凭临床表现很难与 VZV 脑炎区分开来 [7,8]。磁共振成像 (MRI) 通常不会显示 VZV 脑膜脑炎的疾病特异性异常，并且不太可能有助于区分这两种疾病 [9]。脑脊液 (CSF) 分析通常有助于区分这两种疾病，但 AIN 可能出现 CSF 异常和假阳性 PCR 结果 [7,8]。鉴于它们的治疗策略相反，准确区分这两种诊断至关重要。
我们讨论了一例罕见的 AIN 病例，该病例为终末期肾病 (ESRD) 患者，患者出现皮疹、急性脑病和脑脊液，且 VZV 聚合酶链反应 (PCR) 结果呈阳性。我们描述了 AIN 的风险因素和临床特征，并回顾了 VZV 病毒 PCR 的诊断特征。此外，我们还讨论了当需要紧急决定是否继续抗病毒治疗时，如何处理疑似假阳性 PCR 结果。
病例介绍
一名 68 岁的西班牙裔男性，患有 ESRD，最初到外部紧急护理诊所就诊，右胸部出现疼痛性皮疹 3 天。检查发现 T9 皮节出现皮节水疱性皮疹，与带状疱疹复发相符。他开始口服阿昔洛韦 800 mg，每日五次。对于接受透析的患者，建议的肾脏剂量是 200 mg，每日两次。在接下来的 4 天里，他的家人注意到他的意识模糊程度逐渐加重。入院当天，患者的儿子因患者意识模糊、激动和幻听而拨打了急救电话。在此之前，患者一直独立生活，能够在没有帮助的情况下完成所有日常生活活动。他的既往病史包括 ESRD、高血压、2 型糖尿病、慢性肾病引起的贫血和继发性甲状旁腺功能亢进症。抵达我们医院之前，他的药物包括氨氯地平 5 mg 口服，每日一次，阿司匹林 81 mg 口服，琥珀酸美托洛尔 150 mg 口服，以及 20 单位胰岛素 NPH-regular 70-30%，每日两次。口服阿昔洛韦 800 mg，每日五次，是唯一的新药，在抵达前 4 天开始服用。他每周接受三次门诊透析。根据家人的报告，他不吸烟也不喝酒。他的家人不知道他的家族有神经系统疾病史。他失业了，最近没有旅行史。他之前没有接种过 VZV 疫苗。
体格检查时，他焦躁不安，仅能感知自己。入院时生命体征包括体温 37.3 °C、心率 100 次/分、血压 177/90 mmHg、呼吸 20 次/分、鼻插管 2 L 氧饱和度 93%。检查患者头部和颈部未发现创伤迹象。瞳孔大小相等、圆形，对光有反应。口咽检查发现黏膜干燥，但无病变或溃疡。双侧肺部检查结果听诊清晰。心血管检查显示心音正常，无杂音、摩擦音或奔马律。腹部无压痛，无肌紧张征象。四肢温暖，无下肢水肿。肌肉骨骼检查显示关节活动范围正常，无关节红斑或积液。皮肤检查显示右侧皮疹，T9 皮节上有红斑丘疹和水疱（见图 1）。神经系统检查显示，患者无法遵循测试脑神经、力量或协调性的指令。言语障碍，但不是失语症。四肢可自发活动，疼痛时会退缩。双侧上肢和下肢反射均为 3+，无阵挛，巴宾斯基征阴性。肌张力正常。
图 1
我们患者右侧 T9 皮节皮疹的照片。皮节分布的红斑丘疹和水疱高度提示带状疱疹复发。根据患者的病史和皮疹分布，其他鉴别诊断（包括皮肤念珠菌病、脓疱病、接触性皮炎和原发性水痘）的可能性较小
实验室检查结果显示，血糖水平为 170 mg/dl，钠水平为 133 mEq/L，血尿素氮水平为 43 mg/dl，肌酐水平为 5.90 mg/dl，钙水平为 8.5 mg/dl，白细胞计数为 6.8 × 109 个细胞/L，血红蛋白水平为 11.5 g/dl，血小板计数为 239 × 109 个细胞/L。促甲状腺激素水平为 2.95 mIU/L。尿液药物筛查结果为阴性，乙醇水平 <10 mg/dl。尿液分析结果为白细胞酯酶或亚硝酸盐阴性。
患者脑部 MRI 检查未发现大面积梗塞或血管病变证据。脑电图显示弥漫性减慢和紊乱，符合毒性代谢性脑病，但没有癫痫放电。胸部 X 光检查未发现任何肺部浸润或肺炎证据。脑脊液研究显示蛋白质水平为 85 mg/dl，葡萄糖水平为 76 mg/dl，无红细胞，无白细胞，革兰氏染色未发现生物体。脑脊液 PCR 结果为 VZV 阳性，其他常见细菌性或病毒性脑炎病因阴性。
急诊科最初无法查阅他之前的紧急护理药房记录。在收到 VZV CSF PCR 阳性结果后，他开始接受 5 mg/kg 肾静脉阿昔洛韦治疗，并因急性脑病入院接受药物治疗。急诊科排除了常见的毒性和代谢性脑病原因，我们的主要鉴别诊断是 VZV 脑炎和 AIN。尿毒症性脑病也包括在我们的鉴别诊断中。然而，对门诊透析记录的审查显示，透析剂量充足，这可以通过达到目标透析清除参数和没有错过透析疗程来证明，因此这种诊断不太可能。当外部药房记录到达时，显示阿昔洛韦剂量不当，AIN 成为首选诊断。阿昔洛韦停用，血清药物水平被送往参考实验室。此时抗 VZV 免疫球蛋白 M (IgM) 和 IgG 的脑脊液滴度也尚未确定。
患者去肾脏科会诊，连续两天接受了两次 4 小时的透析，之后神经系统状况显著改善。住院期间没有出现其他感染、电解质异常或低血糖等可能导致急性脑病的情况。住院第 4 天，患者已恢复到基线神经系统状况。住院第 5 天，他的神经系统检查结果正常，并出院回家。6 个月后的随访中，患者没有再出现精神错乱、构音障碍或幻觉，并且能够独立生活。由于开始阿昔洛韦治疗后出现幻觉、构音障碍和精神错乱，加上停用阿昔洛韦并开始血液透析后病情迅速改善，因此很可能诊断为 AIN。
讨论
我们介绍一个接受血液透析的 ESRD 患者的病例，该患者在开始使用剂量不当的阿昔洛韦后，出现了急性脑病、躁动、构音障碍和幻觉。他的脑脊液未显示典型的 VZV 脑炎淋巴细胞增多；然而，他的 VZV 脑脊液 PCR 结果为阳性。这造成了 AIN 和 VZV 脑炎两种相互竞争的诊断之间的诊断困境。患者在停止使用阿昔洛韦并开始透析后神经系统完全恢复，这非常提示患有 AIN。我们怀疑阳性的脑脊液 VZV PCR 结果是假阳性结果。AIN 和假阳性脑脊液 VZV PCR 结果的组合在文献中是独一无二的。为了在这种情况下做出诊断，临床医生必须了解 AIN 的临床特征，了解 CSF VZV PCR 的诊断特征，并知道如何应对潜在的假阳性 CSF PCR 结果。我们将在下文讨论这些问题。
AIN 是一种罕见但有记录的治疗后果。大多数病例发生在肾功能不全和透析患者中​​ [7]。临床特征（见表 1）包括震颤和肌阵挛（58%）、意识模糊（50%）、激动（38%）、幻觉（25%）和构音障碍（17%）[11]。先前的报告表明，视觉幻觉和构音障碍可能是 AIN 所特有的，而不是 VZV 脑炎 [8]。这两者都出现在我们的患者身上。虽然脑脊液研究结果通常正常，但一例 AIN 患者脑脊液白细胞计数升高，这是病毒性脑膜脑炎的典型表现，但脑脊液 VZV PCR 结果为阴性 [7]。另一例病例报告记录了 VZV PCR 结果阳性，但穿刺有创伤性 [8]。血清阿昔洛韦水平通常对诊断 AIN 没有帮助，因为可能会有相当大的延迟，由于血清和脑脊液达到平衡的速度很慢，症状通常在血清阿昔洛韦水平达到峰值后 24 至 48 小时出现 [11]。此外，治疗决策通常需要在阿昔洛韦水平可用之前做出。诊断主要基于神经精神症状与阿昔洛韦给药的时间关联以及停用阿昔洛韦后的临床改善。AIN 的病理生理学尚不清楚，但推测与代谢物 9-羧甲氧基甲基鸟嘌呤 (CMMG) 的积累有关。血清和脑脊液中 CMMG 水平的升高与神经精神症状有关 [10]。我们未测量患者脑脊液 CMMG 水平，因为我们的机构无法进行此项测试。先前的报告显示，停用阿昔洛韦可在 48-72 小时内改善神经系统症状，并在 5 天内完全康复 [7]。接受长期血液透析的 ESRD 患者可能恢复得更快，因为 60% 的阿昔洛韦在 6 小时的透析过程中被清除，这可能有助于诊断 AIN [7,8,12]。在我们的 ESRD 患者中，在错误剂量的阿昔洛韦的情况下出现急性脑病的表现与 AIN 高度一致。然而，考虑初始阳性 CSF VZV PCR 结果的影响是处理此病例的一个重要因素。
针对引起脑膜炎和脑炎的常见病原体的分子诊断检测灵敏度高、特异性强且快速；然而，假阳性结果令人担忧 [13]。先前的一项研究使用病毒特异性病例定义评估了常见病毒性中枢神经系统感染的 PCR 诊断特征，发现高达 22% 的 VZV 阳性结果可能是

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