一名斯里兰卡女孩因 PKLR 基因出现新的遗传变异而导致丙酮酸激酶缺乏症：病例报告
抽象的
红细胞丙酮酸激酶在位于 1q21 染色体上的 PKLR 基因的控制下表达。丙酮酸激酶催化糖酵解途径的最后步骤，并产生 50% 的红细胞总三磷酸腺苷。丙酮酸激酶缺乏症是最常见的糖酵解缺陷，导致先天性非球形红细胞溶血性贫血，该病为常染色体隐性遗传，其中纯合子和复合杂合子很常见。丙酮酸激酶缺乏症患者中已描述了 200 多种突变。本病例报告确定了在患有严重丙酮酸激酶缺乏症的患者中检测到的 PKLR 基因中的一种新致病变异。
一名斯里兰卡僧伽罗族女孩在出生后 24 小时内出现新生儿贫血和黄疸，并伴有轻度肝肿大。该女孩为非近亲结婚，有两个兄弟姐妹，均未患血液病。她因类似疾病多次入院，8 岁时被发现患有丙酮酸激酶缺乏症，与 PKLR 基因中新的纯合致病变异 c.507+1delG 有关。
在一名斯里兰卡女孩身上检测到了 PKLR 基因的新型遗传变异，与丙酮酸激酶缺乏症相符。这种遗传变异可能是亚洲人群所特有的，需要进一步研究。
背景
成熟的红细胞缺乏线粒体，因此依赖糖酵解来生成三磷酸腺苷 (ATP)。丙酮酸激酶 (PK) 催化糖酵解途径的最后步骤，产生 50% 的总红细胞 ATP [1]。人类 PK 受四种酶的表达调节。红细胞 PK 仅限于 R 型同工酶，由位于染色体 1q21 上的 PKLR 基因（转录本 NM_000298.5，3053 bp）的表达产生。
丙酮酸激酶缺乏症 (PKD) 是最常见的糖酵解缺陷，可导致先天性非球形红细胞溶血性贫血，属于常染色体隐性遗传，其中纯合子和复合杂合子很常见 [1]。据估计，白种人中该病的患病率为每百万人口 51 人 [1]。目前尚无斯里兰卡 PKD 患病率的数据。PKD 中已描述了 200 多种突变 [1]。最常见的是错义突变，包括美国、北欧和中欧的 c.1529G>A、(p.Arg510Gln)；南欧的 c.1456C>T、(p.Arg486Trp)；以及亚洲的 c.1468C>T、(p.Arg490Trp) [1,2]。小的缺失、插入和移码突变很少见，已报道了一些大的缺失 [2]。本报告重点介绍了 PKLR 基因中一种新的致病变异，此前未描述过，该变异发生在一名非球形红细胞溶血性贫血患者身上。有趣的是，尽管该患者是无血缘关系的父母所生，但她的基因变异是纯合的。
病例介绍
一名 8 岁的斯里兰卡僧伽罗女孩，是非近亲结婚的父母的第三个孩子，于妊娠 37 周时通过选择性剖宫产出生，阿普伽评分为 18、59 和 109。她的产前史顺利，出生体重 2.13 公斤，头围 35 厘米。没有贫血或其他血液病家族史。出生后 2 小时（T= 0），她面色苍白，皮肤和巩膜变黄，高度提示溶血。她的血压为 80/55 mmHg，脉搏率 > 100 次/分钟，并且水分充足。她没有发烧或体温过低。她没有任何畸形、淋巴结肿大或脾肿大。肝肿大无痛。系统检查正常，包括无局灶性神经系统表现和肢体无力。初次就诊时，她的血红蛋白 (Hb) 为 55 g/L，白细胞正常（总白细胞计数 8.8 × 109/L、中性粒细胞 60%、有核红细胞和淋巴细胞 35%）和血小板 (430 × 109/L)。血涂片显示红细胞不均一性，伴有明显的多染性。网织红细胞计数为 9.6%。总胆红素为 15.6 mg/dL，间接胆红素为 13 mg/dL。其余肝功能和肾功能检查均在正常范围内。没有血管内溶血的实验室证据。尿液分析显示尿胆原增加。细菌和病毒感染筛查结果为阴性。母子均为 Rh 阳性，两人的直接 Coombs 试验均为阴性。此外，母亲的抗体筛查结果为阴性。由于怀疑婴儿可能存在罕见的血型不相容，因此对其进行了双倍容量换血和光疗，尽管直接库姆斯血检结果为阴性。
一个月后（T= 1），她出现贫血症状，血红蛋白降至 45 g/L。对她进行了 G6PD 缺乏症筛查，发现 G6PD 酶水平正常，为 6.60 µg/dL（正常范围 4.60–13.5 µg/dL），Brewer 试验正常。渗透脆性试验也为阴性。高效液相色谱 (HPLC) 检测血红蛋白，未显示在 4 个月大时有 β-地中海贫血或血红蛋白变异的证据。这与对斯里兰卡导致 β-地中海贫血的五种常见 β-珠蛋白基因突变（IVSI-1G>A、IVSI-5G>C、Cd8/9、Cd41/42）和 HbE（HBB：c.79G>A、p.Glu27Lys）的基因分析一致，这些突变在她的 DNA 样本中均未检测到。骨髓活检结果符合溶血性贫血和铁储量增加的症状。未评估丙酮酸激酶活性和 2,3-双磷酸甘油酸水平，因为斯里兰卡没有进行这些检查。由于相似的临床特征，她多次入院。8 岁时，对提供给伦敦国王学院医院合作者的血液样本进行了 PKLR 基因的桑格测序，他们建立了丙酮酸激酶基因 (PKLR) 的诊断性基因测序检测。由于斯里兰卡是一个中低收入国家，并且斯里兰卡没有这种测试，因此该儿童的基因测试无需患者支付任何费用。基因测序表明，她为 c.507+1delG 致病变异纯合子，该变异删除了外显子 4 后的内含子的第一个碱基。外显子 4 的最后一个密码子是 GGG（甘氨酸），内含子中紧随其后的是 GT，内含子中的 G 碱基被删除。因此，该变异影响了典型的 5ʹ 供体剪接位点。由于前面的外显子碱基也是 GGG，因此预测供体剪接位点位于外显子内一个碱基处，转录本​​将删除最后一个 G 碱基，导致蛋白质序列发生移码，预测为 p.(Gly170Valfs*9)。这些异常转录本通常通过无义介导的衰变去除。由于该个体为纯合子，她不产生任何丙酮酸激酶，这与丙酮酸激酶缺乏症的诊断一致。
她没有接受任何针对溶血的特殊干预措施。自 8 岁确诊以来，她持续出现低度溶血，每 1-2 个月定期输血一次。这导致铁过载，因此她正在服用地拉罗司。她每月都在血液科诊所

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