一名患有严重动脉粥样硬化的 43 岁男性的巨噬细胞对微生物刺激的异常反应：病例报告
抽象的
新的证据表明感染正在成为动脉粥样硬化的危险因素，尽管其在动脉粥样硬化的发展和进展中的具体作用仍不清楚。
一名 43 岁的白人男性，因多发性硬化症接受治疗四年，逐渐出现系统性高血压、红细胞增多症、外周动脉闭塞、间歇性跛行和持续性头痛。2006 年，我们的患者接受仪器分析（磁共振成像）发现，广泛的纤维钙化动脉粥样硬化病变是他目前所有症状（包括与微生物刺激有关的症状）的病因。两个特别值得关注的方面是，缺乏常规心血管危险因素和心血管事件家族史为阴性。他的化学血液测试结果均为阴性，但检测到低阳性丙型肝炎病毒核糖核酸滴度。滴度逐渐升高，动脉粥样硬化恶化威胁着我们患者的生命。干扰素疗法不适合我们的患者，因为给药后不久就会出现严重的不良反应。
个体细胞对感染的反应可以解释为什么微生物负担相似的个体在排除其他风险因素后，对动脉粥样硬化的发生或恶化表现出不同的易感性。识别易感个体甚至治疗无症状感染可以提供另一种对抗动脉粥样硬化及其临床并发症的方法。在纠正风险因素之前和之后评估细胞易感性可能有助于评估药物治疗的疗效。
介绍
动脉粥样硬化是大多数工业化国家的主要死亡原因。缺乏“传统”风险因素和随时可用的新治疗方案不足以提供对疾病及其并发症的全面保护。科学界正在尽一切努力找出导致动脉壁疾病的病症，并寻找新的诊断方法以识别易感个体。新的研究方向已经开始显示证据表明传染性病原体正在成为风险因素，尽管它们在动脉粥样硬化的发展和进展中的作用仍不清楚。
感染与动脉粥样硬化的关联最早在 20 世纪 70 年代被报道 [1]。过去十年，人们逐渐意识到动脉粥样硬化与某些持续性细菌和病毒感染之间可能存在关联 [2–6]。许多报告都提到牙周病在动脉粥样硬化过程中起着促进作用，而牙周病常与心肌梗死和脑血管事件有关 [7]。然而，这种关联并不一定证明存在动脉粥样硬化致病作用，尤其是考虑到相关微生物的广泛分布。
一些作者假设，个体所接触的不同病原体的数量可能会促进协同炎症反应，从而加剧动脉粥样硬化[7–9]。
一名 43 岁的患者患有严重动脉粥样硬化，他没有常规风险因素，但已知感染丙型肝炎病毒 (HCV)，并且免疫细胞对感染刺激有异常反应，这为我们提供了重新审视感染对心血管疾病影响的机会。事实上，我们的病例表明，对于微生物负担相似但对动脉粥样硬化的易感性不同的患者，即使存在其他风险因素，也必须考虑个体免疫细胞对感染刺激的反应。
病例介绍
一名 43 岁的白人男子被转诊至卡利亚里大学教学医院内科。他的临床表现始于 2002 年，突然出现神经症状。病变的磁共振成像 (MRI) 与多发性硬化症的诊断一致。我们的患者是一名狱警，被认为不适合工作。2003 年，他被送往一家小型社区医院，在那里他还被诊断出患有高血压、红细胞增多症和间歇性跛行。最后，在 2006 年，他被转诊至卡利亚里大学多发性硬化症中心，在那里他的神经症状被推测为血管起源。对纤维钙化动脉粥样硬化病变进行的测试解释了全身性高血压、红细胞增多症、脑损伤和外周动脉闭塞的伴随存在。他的心电图 (ECG) 结果正常，但由于肢体功能受损，无法进行运动心电图检查。道德原因也阻止我们进行冠状动脉造影检查。
无心血管事件家族史。脑部MRI显示轻度皮质萎缩，双侧脑白质腔隙性缺血性病变和胶质增生，主要位于半椭圆中心和放射冠（图1）。彩色多普勒超声显示大面积动脉损伤，双侧动脉粥样硬化病变。腹部CT血管造影显示主动脉和下肢大面积纤维钙化性动脉粥样硬化病变（图2）。肾动脉和髂支均受到重度狭窄（70%至85%）的影响。胫动脉闭塞，导致我们无法检查其腿部部分。彩色多普勒超声还显示左颈动脉直径减少了50%。血液检查显示血脂、血糖正常，全身炎症标志物均在正常范围内（表1），常见血栓形成及免疫性疾病标志物均为阴性，人类免疫缺陷病毒（HIV）、弓形虫病、疱疹I、II、乙肝表面抗原（HBsAg）感染标志物均为阴性，但HCV-核糖核酸（RNA）滴度较低。
图 1
患者大脑的 MRI。轻度皮质萎缩，双侧腔隙性缺血性病变，脑白质胶质增生，主要见于半椭圆中心和放射冠。
图 2
腹部计算机断层血管造影检查患者主动脉和下肢。存在广泛的纤维钙化动脉粥样硬化病变。肾动脉和髂动脉分支均受到严重狭窄的影响（70% 至 85%）。胫动脉闭塞，因此无法检查腿部部分。
由于我们的患者在动脉粥样硬化的常规风险因素检测中结果为阴性，我们认为该疾病可能与 HCV 感染有关。然而，在他的淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞中未检测到病毒。这些发现，加上对感染刺激的疑似异常反应，促使我们调查了患者的免疫细胞反应。脂多糖 (LPS) 是一种革兰氏病原体，即使在极低的血清浓度下也被认为是动脉粥样硬化斑块形成的潜在诱因 [10,11]，用于评估他的巨噬细胞反应。发现巨噬细胞对 LPS 的反应异常，并因患者自身的血清而加剧；事实上，这种反应主要导致泡沫细胞形成（图 3），而不是促炎细胞因子的产生（图 4）。无论是 LPS 还是我们患者的血清都无法在健康受试者的巨噬细胞上重现类似的效果。除了病毒和其他未知因素的作用外，这些发现还表明我们的患者的巨噬细胞对感染刺激异常敏感的可能性。
图 3
在本实验中，在去除非粘附细胞后，将患者和对照组的细胞培养在添加了 10% 患者血浆的 RPMI 1640 培养基中，而其他细胞则培养在添加了 10% AB 血清的 RPMI 1640 培养基中。随后对细胞进行 48 小时的处理，如图所示。收获前四小时，细胞接受 74 KBq/mL ^14C-油酸。孵育后，用冰冷的磷酸盐缓冲盐水 (PBS) 清洗细胞，并用丙酮提取脂质。然后分离并测定中性脂质，如材料和方法中所述（附加文件 1）。每个值代表五个独立实验的平均值 ± SEM（与相应对照相比，P < 0.05）
图 4
第九天，清洗巨噬细胞单层，加入新鲜培养基，并按照图中所示在脂多糖存在下再培养两天。第 11 天评估细胞因子分泌到培养基中的情况。每个值代表五次独立实验的平均值 ± SEM（与相应对照相比，P < 0.05）。
我们为患者开出了以下治疗方案：暂停干扰素-γ疗法以避免其副作用；阿替洛尔10毫克/天；氨氯地平10毫克/天；心脏阿司匹林100毫克/天；兰索拉唑30毫克/天；别嘌呤醇300μg/天；依他普仑10毫克/天；以及每月一次的治疗性出血。
2006 年首次检测到 HCV

扫码免登录支付

本文章为付费文章，是否支付5元后完整阅读？

如果您已购买过该文章，[登录帐号]后即可查看

支付5元