一名患有罕见 p.Glu74Gly 转甲状腺素蛋白突变的女性，仅表现为快速进展性神经病变：病例报告
抽象的
家族性淀粉样多发性神经病是一种罕见的常染色体显性遗传病，由甲状腺素运载蛋白基因 (TTR) 突变引起。诊断可能很困难，尤其是当其他家庭成员未受到影响或缺乏明显的全身性影响时。患者经常被误诊，导致治疗延迟。
一名 35 岁的土耳其裔女性因严重的多发性神经病来到我们的门诊就诊，伴有远端明显的四肢轻瘫和感觉减退，持续时间为 2 至 3 年。此外，患者报告小神经纤维受累，对寒冷的感知能力受损，小腿刺痛。她没有主诉自主神经功能障碍或视力障碍。她的家族史中没有神经肌肉疾病。常规诊断检查没有发现异常。腓肠神经活检发现淀粉样蛋白沉积，这导致鉴定出一种罕见的杂合转甲状腺素蛋白突变（p.Glu74Gly；旧分类：p.Glu54Gly）。
在文献中，很少有病例具有这种非常杂合的突变。与我们的患者的情况相反，文献中之前描述的所有患者都表现出额外的严重自主神经症状、眼睛受累和阳性家族史。在本病例报告中，我们强调，对于患有小纤维受累的进行性神经病变患者，在鉴别诊断中应考虑淀粉样神经病变，即使没有家族史且其他器官未受到影响。
介绍
淀粉样多发性神经病的特征是错误折叠的蛋白质和肽以 β 折叠片构象病理性沉积，从而导致大直径和小直径神经纤维损伤和随后的损失。家族性淀粉样变性是一种罕见疾病，尤其是在非流行地区，分为三种亚型，表现为不同的周围神经系统受累：转甲状腺素蛋白 (TTR)、载脂蛋白 A-I 和凝溶胶蛋白。TTR 相关家族性淀粉样多发性神经病 (TTR-FAP) 是最常见的类型，其中周围神经中的淀粉样蛋白沉积导致进行性感觉运动和自主神经病变。TTR-FAP 是常染色体显性遗传病，发病年龄在 30 至 70 岁之间，发病时间早（<50 岁）和晚（>50 岁）。大多数病例描述为快速进展性多发性神经病。已知 TTR 基因突变超过 100 种，其中 Val50Met (p.Val30Met) 是最常见的一种。临床表现可能非常不均一；因此，诊断很困难，而且可能会延误，尤其是当患者年轻且没有家族史时[1–7]。早期诊断很重要，因为有多种治疗方法。在本报告中，我们描述了一名患有快速进展型 TTR-FAP 的土耳其女性的临床、电生理学、组织病理学和遗传学发现。据我们所知，本报告是文献中第一份描述患者仅表现为严重神经病变的报告，该症状是罕见的 p.Glu74Gly 突变的症状。
病例介绍
一名 35 岁的土耳其裔女性因 2 至 3 年来步态和姿势障碍不断加重而来我们门诊就诊。她报告称双脚和小腿有刺痛感，并且无法感知寒冷，这是小纤维受累的征兆。此外，患者反复出现呼吸短促。她之前被诊断患有原因不明的严重多发性神经病。除了神经病之外，她的病史一无所知。她否认有胃肠道或视觉障碍。
她是来自土耳其的非近亲父母的女儿。她的家族史中没有神经肌肉疾病。她有四个兄弟和两个姐妹。她是两个健康孩子的母亲（分别为 5 岁和 7 岁）。
临床检查发现患者远端及左侧四肢明显瘫痪，反射减弱，跟腱反射消失，小腿到达髌骨处的感觉减退，内踝处感觉迟钝。双侧胫神经或腓神经下肢未测得复合运动单位电位。上肢运动传导研究（包括正中神经和尺神经检查）未见异常。上肢或下肢未测得感觉神经动作电位。肌电图检查发现下肢远端肌肉失神经支配的征兆以及慢性神经源性重组的征兆。广泛的多发性神经病检查和风湿病学评估未产生任何病理结果。未发现该疾病由副肿瘤引起的迹象。标准筛查方法未发现相关的意义不明的单克隆丙种球蛋白病或糖尿病。然而，在 24 小时尿液收集中发现蛋白尿，表明肾脏受累。由于她有呼吸困难，因此进行了心脏检查。在这次临床检查中，发现了轻微的慢性心力衰竭迹象，我们将她归类为纽约心脏协会功能 II 级。心脏磁共振成像显示早期左心室肥大，射血分数正常为 60%。超声心动图显示室间隔厚度增加 15 毫米，纵向左心室功能略有受损。全身无力也可能与自主神经系统受累有关，收缩压低（通常为 90mmHg 或更低）。患者没有抱怨视力障碍。然而，经检查，发现双眼玻璃体混浊，并有视力丧失的迹象。
使用标准方案进行腓肠神经活检和处理[8]。对石蜡包埋的神经组织进行刚果红染色。染色显示淀粉样蛋白的神经内沉积物虽小但明显（图 1A），在偏光滤光片下呈现亮绿色双折射（数据未显示）。这些沉积物用抗甲状腺转运蛋白 (TTR) 抗体染色呈阳性（图 1B）。弹性纤维范吉森染色使胶原纤维可视化，并显示出强烈的神经内纤维化（数据未显示）。针对神经丝和对苯二胺染色的半薄切片的免疫组织化学显示周围神经束髓鞘纤​​维严重丢失（与健康对照组相比约 95%），仅剩下少量髓鞘纤维（图 1C 和 1D）。可以观察到急性髓鞘降解的单根纤维。电子显微镜证实了严重的轴突神经病变，髓鞘纤维残留很少，有轴突萎缩的迹象，髓鞘碎片很少，施万细胞带失神经支配（图1E和1F）。此外，可以检测到无髓鞘纤维的严重损失。超微结构分析显示单个淀粉样蛋白沉积。没有轴突再生的迹象。
图 1
腓肠神经活检切片。刚果红染色显示小的神经内淀粉样沉积物（A），转甲状腺素抗体反应阳性（B）。轴突严重丢失，抗神经丝抗体阳性（C）。对苯二胺染色的半薄切片中，仅可见少量髓鞘轴突（箭头），并且存在急性髓鞘变性（箭头）（D）。电子显微镜图像显示失神经支配的雪旺细胞带（箭头）（E）和轴突变性，伴有髓鞘碎片（箭头）（F）。
在对 TTR 基因进行遗传分析时，我们发现了一个杂合错义突变：c.221A>G（GAG>GGG；p.Glu74Gly）。TTR 的四个编码外显子（对应于编码 cDNA 核苷酸 c.1 至 c.444，包括侧翼序列）通过 PCR 扩增，并通过直接测序筛选突变（参考序列：TTR ENSG00000118271 和转录本 ENST00000237014）。突变名称根据人类基因组变异学会 [9] 的标准命名惯例命名，该学会使用从 Met 起始密码子开始的编号，包括一个 20 个氨基酸的信号序列，可能与文献中报道的不同。我们患者中检测到的突变的替代突变名称是 p.Glu54Gly。
在诊断出 TTR-FAP[10] 后，我们开始使用 tafamidis 治疗，但我们患者的神经病变仍然加重。10 个月后进行了原位肝移植，但患者因术中并发症死亡。此后，她的四个兄弟中的三个和三个姐妹来到我们的门诊就诊。一位 36 岁的兄弟在皮下脂肪抽吸试验中检测出淀粉样蛋白阳性。土耳其的其他家庭成员也接受了突变评估。一位表亲被发现是突变携带者；不幸的是，我们没有关于他健康状况的更多信息。
讨论
主要影响周围神经系统的遗传性淀粉样变性非常罕见，而且通常难以诊断，尤其是在其他家庭成员未受到影响的情况下。患者经常被误诊，导致治疗延迟。在我们的患者中，快速进展的神经病变以小纤维受累为初始症状是主要症状。主要发现是神经活检发现神经内淀粉样沉积物，髓鞘和无髓鞘纤维严重丢失，且无再生迹象。
家族性淀粉样神经病的一些罕见突变与早期发病和快速疾病进展有关。患有 p.Glu74Gly（pGlu54Gly）罕见突变的患者通常有阳性家族史，并有严重的自主神经紊乱，导致呕吐、便秘和腹泻等胃肠道症状持续多年[6,11,12]。此外，失明是 Glu54Gly 突变患者的早期现象[11,12]。我们的患者没有任何这些症状。虽然她没有抱怨视力障碍，但可以检测到玻璃体混浊和视力丧失的迹象。
在本报告中，我们介绍了一名 35 岁土耳其裔女性的病例，她患有 TTR-FAP，该患者携带一种罕见突变，其表型与迄今为止文献中报道的其他病例不同。首先，我们患者的家族史并不显着。其次，她报告了小纤维受累，即小纤维神经病，没有典型的自

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