一名出生两天的甲状腺功能亢进新生儿出现甲状腺激素抵抗，其母亲患有控制良好的格雷夫斯病：病例报告
抽象的
甲状腺激素抵抗症是由甲状腺激素受体 β 突变引起的综合征，通常以常染色体显性遗传。
我们的病人是一名日本新生儿，出生两天后就出现了甲状腺功能亢进的症状。尽管我们的病人被诊断为对甲状腺激素有抵抗力，但他的甲状腺功能亢进症状持续了两周。因此，我们的病人从出生起就接受了两周的甲巯咪唑和碘治疗，治疗后没有出现任何副作用和症状。在 70 天大的时候，我们的病人体内检测到了甲状腺激素受体 β 的 R243W 突变；虽然他的母亲没有这种突变，但他的父亲却有这种突变，而他从未出现过任何症状。
据我们所知，这是第一例报告，新生儿出现甲状腺功能亢进症状，其母亲患有格雷夫斯病，接受甲巯咪唑和碘治疗，但新生儿对甲状腺激素产生抵抗。这些结果表明，甲巯咪唑和碘可能是一种很好的短期治疗选择。
介绍
甲状腺激素抵抗 (RTH) 是一种常染色体显性 (AD) 综合征，患者对甲状腺激素 (TH) 的反应因 TH 受体 β 基因 (TRβ) 突变而降低 [1,2]。RTH 患者的血清 TH 水平升高，促甲状腺激素 (TSH) 水平升高或正常。RTH 的临床特征差异很大，即使是携带相同突变的同一个体或家庭成员的不同组织的特征也会有显著差异 [3]。大多数患者没有症状，但有些患者有症状，并表现出甲状腺肿、多动和心动过速等主要临床特征 [1]。然而，尽管最近对 RTH 进行了深入研究，但 RTH 患者对治疗的反应仍不清楚。
患有格雷夫斯病 (GD) 的母亲所生的新生儿患新生儿 GD 的风险较高，这是一种罕见疾病，在怀孕期间患有甲状腺功能亢进的母亲所生的婴儿中，有 1% 至 5% 会患上这种疾病。大多数婴儿没有症状，因为母亲通常会接受 GD 治疗。相比之下，患有 RTH 的患者通常不会接受治疗，因为他们没有症状。事实上，即使他们确实出现症状，治疗结果也令人沮丧。Kimet al. 用甲巯咪唑 (MMI) 和 T4 治疗了一名有症状的 RTH 患者，但由于出现了较大的甲状腺肿，不得不停止治疗 [4]，停药后病情有所好转。
我们在此描述了一名有症状的新生儿，该新生儿从其无症状的父亲那里遗传了 R243WTRβ 突变。我们的患者的母亲患有 GD，病情控制良好，但该患者持续出现甲状腺功能亢进症状达两周之久，此时我们又为其施用了 MMI 和碘两周，并监测了患者的症状和甲状腺功能测试。
病例介绍
本例患者的父母为非近亲，日本血统，除母亲有甲状腺症状外，家族史无可挑剔。母亲于 23 岁时患上 GD，随后接受 30mg/天 MMI 和 50mg/天碘钾治疗甲状腺功能亢进症。治疗两周后，本例患者的母亲出现 MMI 副作用，因此治疗方案改为 300mg/天丙硫氧嘧啶 (PTU)。随着甲状腺激素水平的改善，PTU 剂量逐渐减少。母亲在诊断出 GD 七个月后怀孕，每两天接受 50mg PTU 治疗。整个怀孕期间，母亲的甲状腺激素和与 GD 相关的抗体均在正常范围内（表 1）。
本例患者孕38周出生，孕期无问题，出生体重2910g。患者出生两天后出现明显甲亢症状，包括心动过速、排便频繁、易激惹。全血细胞计数和血液化学检查显示除甲状腺激素水平升高外，其他均正常（表1）。甲状腺疾病相关抗体在正常范围内（表1）。心电图主要显示窦性心律，患者睡眠心率略高于正常范围120-140次/分钟，为150-160次/分钟。超声检查显示甲状腺大小正常，无结节。通过对垂体进行磁共振成像 (MRI) 扫描，排除了促甲状腺激素分泌腺瘤 (TSHoma)，入院时发现患者的人绒毛膜促性腺激素 β (hCG-β) 水平正常。由于 TSH 未受抑制且游离 T4 (FT4) 和 T3 (FT3) 水平较高，因此怀疑患者患有 RTH 而非新生儿 GD。
14 天大时，我们的患者仍然继续出现甲状腺功能亢进症状，因此接受 0.65 毫克/千克/天 MMI 和 12.6 毫克/天碘治疗。我们的患者对治疗有临床反应。他的易怒性减少，睡眠心率降低至每分钟 130 至 150 次。正如预期的那样，他的 TSH 水平上升，FT4 和 FT3 水平下降（图 1）。在此过程中，我们的患者没有出现与 GD 相关的抗体升高，并且甲状腺激素水平异常持续存在，没有甲状腺肿。28 天大时停止使用 MMI 和碘，因为我们患者的症状（尤其是易怒性和排便频繁）有所改善。在为期两周的治疗期间，我们的患者既没有出现严重症状，也没有出现恶化症状。我们的患者在出院前总共住院 33 天，此时我们的患者被确认为甲状腺功能正常；每三个月使用甲状腺功能测试进行一次随访。如今，我们的患者已经三岁了，出院后无需使用治疗药物，临床甲状腺功能仍然正常。我们的患者也达到了适合其年龄的发育里程碑。
图 1
患者入院期间及入院后甲状腺激素及治疗过程。增加甲巯咪唑 (MMI) 和碘剂量后，促甲状腺激素 (TSH) 水平升高，而游离 T4 (FT4) 和 FT3 水平降低。未使用 MMI 和碘时，TSH 回落至正常水平，而 FT4 和 FT3 升高。所用碘和 MMI 剂量分别以黑色和灰色方块显示。
本例患者的骨骼发育也正常，心电图、动态心电图和超声心动图检查结果均在正常范围内，未观察到严重的心脏并发症。本例患者的父亲从未出现过甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进的症状，尽管实验室检查发现甲状腺激素水平不正常（表1）。
我们采集了患者及其父母的血液样本，并使用标准方案从白细胞中分离出基因组脱氧核糖核酸 (DNA)。对患者的 TRβ 基因进行测序后发现，存在一个错义突变，导致受体的 T3 结合域内发生 R243W 替换。母亲的 TRβ 基因不包含此突变，而父亲的基因包含。
讨论
本病例报告描述了一名患有 TRβR243W 突变的男婴，其母亲没有 RTH 突变，也没有 RTH 家族病史。我们患者无症状的父亲携带与我们患者相同的突变。
R243W 点突变最早由 Pohlenze 等人 [5] 发现，其作用机制与其他 TRβ 突变不同，因为 R243W 受体具有正常的 T3 结合亲和力，但结合 T3 后反式激活较差，从而产生显性负效应 [6,7]。由此产生的表型通常是甲状腺功能正常，偶尔会观察到甲状腺功能减退。无论如何，由于个体不同组织的抵抗力不同，甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进的临床特征都是可以预料的。在本病例中，少量的 PTU 从母亲传给胎儿，可能在出生后立即诱发了甲状腺功能亢进。由于这种数量的 PTU 可能会轻微抑制胎儿的甲状腺激素，因此出生后可能发生甲状腺激素的突然释放，导致我们的患者最初被诊断为甲状腺功能亢进。
R243W 的临床表型在家族和个体之间也存在差异。事实上，相同的突变可在同一家族的不同个体中引起全身性 RTH 或垂体性 RTH。例如，一名患有轻微注意力缺陷多动障碍和 R243W 突变的男孩，其母亲在相同的突变下仍保持甲状腺功能正常 [8]。此外，特定突变与 RTH 的发展之间仅观察到微弱的相关性 [1,3,9]。在极少

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