一名 26 岁男性使用替莫唑胺后发生急性淋巴细胞白血病：病例报告
抽象的
我们报告了一名使用替莫唑胺治疗脑肿瘤的患者发生急性淋巴细胞白血病的情况。与其他烷化剂不同，替莫唑胺的致白血病潜力被认为非常低，此类病例报告非常少。
一名 26 岁的巴基斯坦男子在辅助治疗中使用替莫唑胺治疗胶质母细胞瘤，停用替莫唑胺一年后被诊断出患有急性淋巴细胞白血病。
替莫唑胺是一种高活性药物，用于治疗高级别脑肿瘤。该药物一般被认为是安全的，具有可接受的安全性。与替莫唑胺使用相关的骨髓发育不良病例报告很少。我们在此报告了第一例急性淋巴细胞白血病，该病例发生在一名年轻男子服用替莫唑胺约一年后。这应该能进一步了解这种烷化剂的可能毒性。这一发现应该引起一般医生，尤其是肿瘤内科医生的兴趣。
介绍
侵袭性、复发性、难治性或高级别脑肿瘤的存活率通常较低，一些患者的中位存活期不到一年 [1]。然而，随着存活率的提高，用于治疗侵袭性脑癌的现有化疗药物的长期毒性也变得更加突出 [2]。烷化剂仍然是治疗侵袭性和高级别脑肿瘤最活跃的药物。治疗相关性骨髓发育不良 (t-MDS) 和急性白血病 (t-AL) 仍然是长期接触烷化剂的问题 [3]。替莫唑胺 (TMZ) 是一种口服的第二代烷化剂，对复发性高级别神经胶质瘤有活性，被认为有效且相对安全 [4]。我们在此报告一例 t-ALL 病例，患者接受 TMZ 治疗高级别混合性神经胶质瘤。
病例报告
一名 26 岁的巴基斯坦男子因新发癫痫病史就诊。脑部磁共振成像 (MRI) 显示右额顶区有增强病变，伴有压迫和中线移位。肿块于 2007 年 8 月切除，并被证实为混合性胶质瘤，包含星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤成分，WHO II 级。手术后约六周，患者因新发癫痫病史而住院。MRI 检查显示，先前手术部位有大面积局部复发，并已侵入脑组织沟内。根据肿瘤的临床行为和手术不可切除性，患者接受了同步放化疗治疗（放疗：6000 cGY/替莫唑胺，75 mg/m2）。他对同步放化疗反应良好，复发病变完全消失。他总共接受了六个周期的 TMZ 治疗（150 mg/m2，第一天至第五天，每 28 天一次）。他于 2008 年 1 月完成化疗，监测 MRI 扫描显示病情良好，没有复发迹象。他最近来就诊时抱怨自己容易瘀伤；血细胞计数显示白细胞计数升高（总白细胞计数；每分升 20,000；16% 中性粒细胞；78% 淋巴细胞）和血小板减少（血小板计数，每分升 16,000）。骨髓抽吸物显示弥漫性浸润，伴有与急性白血病一致的原始细胞。五色细胞组学（fc500 Beckman Coulter 流式细胞仪）的外周血流式细胞术免疫表型分析显示，该细胞群对 Pan-T 标记物（即 CD5、CD7 和细胞质 cCD3，以及 CD45）具有明亮的反应性。该细胞群对 Tdt 的阳性率也非常明显，因此免疫表型结果与前体 T 急性淋巴细胞白血病 (Pre-T-ALL) 一致。骨髓细胞遗传学显示核型正常，费城染色体阴性。他目前正在接受治疗。
讨论
根据我们所知和文献搜索，我们报告了第一例使用 TMZ 后出现费城染色体阴性真性 ALL 的病例。一些病例报告显示骨髓增生异常在未分化白血病中迅速转化 [3,5]，还有一例报告显示接受治疗的患者出现费城染色体阴性 T 细胞淋巴细胞白血病 [6]。
TMZ 是一种口服烷化剂，目前已知可有效对抗多种中枢神经系统肿瘤。口服吸收后，它会自发水解为甲基三氮唑-1-基咪唑-4-甲酰胺 (MTIC)。MTIC 降解为高活性阳离子，甲基化 DNA 中 O6 位的鸟嘌呤，导致碱基对错配。错配修复循环失败最终会导致子链断裂和永久性缺口，从而阻止有丝分裂，细胞凋亡 [7,8]。研究表明，TMZ 的作用在同时接受放射治疗时会增强，因此 TMZ 的疗效和优越性已证明其治疗侵袭性中枢神经系统胶质瘤的模式发生了转变 [1]。尽管建议的治疗周期长度为初始治疗后 6 个月，同时进行放化疗，但一些神经肿瘤学家更喜欢无限期地使用它 [9]。最近对使用 TMZ 平均超过一年的医生进行的一项调查发现，除了 II 级和 III 级骨髓抑制外，该药物完全安全 [10]。所有烷化剂都被认为具有 5% 到 10% 的导致髓系白血病的致突变风险，但对淋巴细胞白血病则无此风险。TMZ 是一种新型烷化剂；由于其安全性和缺乏致突变潜力数据，它被纳入大量研究，研究范围从恶性神经胶质瘤到恶性黑色素瘤 [11]。关于 TMZ 毒性的一致数据很少，因此人们对其致突变潜力提出了质疑。一些临床试验已开始将致癌潜力作为该药物长期安全监测的评估点 [11]。Hartmut Geigeret 等人 [12] 发表的数据揭示了 TMZ 在小鼠模型系统中对体内骨髓细胞的致突变潜力。
结论
TMZ 在随机临床试验中明确表明其治疗潜力，是一种有效、相对安全且耐受性良好的侵袭性中枢神经系统肿瘤治疗方法，可提高总体生存率。由于它是一种相对较新且独特的烷化剂，因此其安全性（尤其是致白血病潜力）的短期和长期数据需要进一步成熟。尽管这种关联不太可能是随机发现的，但 TMZ 与治疗相关白

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