一例严重血小板减少、全身水肿、发热、肾功能不全或网状纤维化、器官肿大综合征，尽管低钙血症，但仍有心肌和骨骼肌钙化：病例报告
抽象的
TAFRO（血小板减少、全身水肿、发热、肾功能不全或网状纤维化和器官肿大）综合征是一种最近才发现的疾病，其表现形式多种多样，严重程度不一。在急性情况下，这种疾病还会因相关的全身炎症而导致器官功能障碍。然而，从未有报道过伴有心肌和/或骨骼肌钙化的 TAFRO 综合征病例。
一名 24 岁健康年轻亚洲男性因间歇性上腹痛和发热 2 周而入院。计算机断层扫描显示胸腔积液、腹水和全身淋巴结肿大。实验室检查显示血小板减少、C 反应蛋白升高、低白蛋白血症、贫血和肾功能障碍。根据这些发现和骨髓活检，我们诊断他的疾病为 TAFRO 综合征，并开始对肾功能障碍进行血液透析。然而，他出现了难治性低钙血症，生命体征不稳定，我们给他注射了葡萄糖酸钙水合物。此后，放射学检查显示心肌和骨骼肌钙化，心肌钙化导致病态窦房结综合征。他接受了托珠单抗治疗，经过长期住院后最终出院，带有残留的钙化病变。
这是首例 TAFRO 综合征患者和器官钙化并发症的报告。本例钙化的病因尚不清楚。全身炎症和可能的高细胞因子血症可能是导致全身钙化这一意外并发症的原因。由于可能出现各种并发症，因此谨慎处理 TAFRO 综合征的一般管理非常重要。
背景
TAFRO（血小板减少、全身水肿、发热、肾功能不全或网状纤维化、器官肿大）综合征是一种全身炎症性疾病，由 Takai 等人于 2010 年首次报道 [1]，被归类为特发性多中心 Castleman 病 (iMCD) 的一种亚型。与单中心 Castleman 病或 iMCD 的其他亚型相比，TAFRO 综合征的临床病程尤为侵袭性。因此，临床医生在治疗这种疾病时通常会遇到困难。自最早描述以来，世界各地均有关于 TAFRO 综合征病例的报告，并且已提出了治疗指南 [2,3,4,5]。由于 TAFRO 综合征常见器官功能障碍，因此在治疗这种疾病的过程中通常需要暂时性血液透析 [2]，尽管尚无病例报告描述与血液透析相关的钙化沉积物。此外，虽然已报道了几例因化疗、高细胞因子血症和大量腹水而出现严重心脏功能障碍的病例[6,7,8]，但尚未有在心肌或骨骼肌中通过放射学发现大面积钙化的病例。
我们报告了一例患有心肌和骨骼肌钙化的 TAFRO 综合征病例，该患者在接受托珠单抗治疗后最终出院，可以自由活动。我们的患者在临床过程中还出现了严重的低钙血症，治疗可能最终引发了全身钙化。虽然很难完全了解该病例的病因机制，但我们的经验将有助于了解 TAFRO 综合征的病理生理学和一般治疗。
病例介绍
一名既往健康的 24 岁亚裔男性，没有显著家族病史，出现间歇性剧烈上腹部疼痛和发热两周。由于另一家医院的计算机断层扫描 (CT) 扫描仅显示全身淋巴结肿大而无法发现其症状的任何原因，因此该患者被转诊至我院进行进一步检查。入院时他发热（37.4 °C）。体格检查显示上腹部压痛，无腹膜刺激征，双下肢凹陷性水肿。入院时的实验室检查结果见表 1。增强 CT 扫描显示颈部、锁骨上、腋窝、主动脉旁和腹股沟淋巴结肿大，双侧胸腔积液、腹水和肝脾肿大。入院后不久，因出现无尿和呼吸困难而开始血液透析和机械通气，住院第 9 天排除细菌感染后给予甲基泼尼松龙冲击治疗 (1 g/天) 3 天，之后静脉注射甲基泼尼松龙 (50 mg/天) 作为维持治疗。住院第 11 天的实验室数据见表 2。尽管进行了血液透析和呼吸机支持，但患者的生命体征仍不稳定，需要暂时使用儿茶酚胺来维持血压。此外，住院第 17 天患者的血浆钙水平下降 (离子钙：0.78 mmol/L)，磷水平高 (9.6 mg/dL)。随后我们​​静脉注射葡萄糖酸钙水合物共 8 天，因为低钙血症对治疗无效。实验室数据显示维生素 D 水平低，完整甲状旁腺激素水平高，与慢性肾脏病患者的情况相同。最后，他的血浆钙水平维持在正常范围内（图1）。骨髓活检显示骨髓细胞增生，巨核细胞数量增加（图2）。基于这些发现和排除标准，我们根据2015年提出的诊断标准诊断他的病情为TAFRO综合征[3]。
图 1
离子钙的转变。透析开始后出现低钙血症，给予葡萄糖酸钙水合物治疗后低钙血症恢复，CT扫描显示心肌/骨骼肌钙化
图 2
骨髓活检组织学发现。a、b骨髓细胞增生，巨核细胞增多。（苏木精和伊红染色）。（比例尺，100μm）
我们开始每周使用生物制剂托珠单抗 (8 mg/kg) 进行治疗，这是一种重组人源化抗人白细胞介素 6 (IL-6) 受体单克隆抗体，并在住院第 32 天逐渐减少糖皮质激素的用量。然而，在住院第 76 天，他因病态窦房结综合征而出现晕厥。我们在住院第 47 天通过 CT 扫描首次发现心肌和骨骼肌钙化（图 3）。随后的 CT 扫描显示，在最初几个月内，钙化程度逐渐恶化（图 4）。此时，我们无法进行临时起搏，因为血小板水平持续低下和凝血病可能导致出血风险。
图 3
首次在计算机断层扫描中发现心肌和骨骼肌钙化。a心肌上存在高密度区域（箭头）。b，c腹直肌和大腿肌（箭头）双侧均呈高密度
图 4
计算机断层扫描图像上心肌和骨骼肌（腹直肌）钙化的随时间变化。计算机断层扫描分别在（a、e）第 47 天、（b、f）第 123 天、（c、g）第 177 天和（d、h）第 345 天进行。钙化程度在最初几个月内逐渐恶化；随后，心肌钙化保持不变，而骨骼肌钙化逐渐减少
虽然患者反复出现各种感染（如导管相关血流感染、脓胸、腹腔脓肿、感染性心内膜炎等），但除感染非常严重外，我们基本继续使用托珠单抗。由于血小板计数持续较低，我们在第173天开始使用血小板生成素类似物罗米司亭，很快血小板计数就恢复到正常范围。此外，在无尿症出现五个月后，尿量开始逐渐增加。此后，CT扫描显示腹直肌钙化也开始逐渐减少，但心肌钙化无明显变化（图4）。
虽然在长期住院期间发生过许多危及生命的事件，但他最终于住院第 410 天出院（图 5 显示了他的完整临床病程）。病态窦房结综合征已消退，全身状况也得到改善，因此无需植入永久性起搏器。目前，他每三周接受一次常规血液透析和静脉托珠单抗治疗，出院后一年内未见复发迹象。
图 5
从入院到出院的临床病程。PLT血小板、CRPC反应蛋白、mPSL甲基强的松龙、TCZ托珠单抗、HD血液透析、CRBSI导管相关血流感染、IE感染性心内膜炎、SSS病态窦房结综合征
讨论
TAFRO 综合征被定义为特发性多中心 Castleman 病 (iMCD) 的一种亚型，其临床病程严重。Masaki 等人于 2015 年提出了诊断标准和严重程度分类，最近已有多项基于积累数据的 iMCD 治疗临床病理学分析和共识指南 [2,3,4,5]。根据指南，我们的病例符合 TAFRO 综合征的诊断标准，严重程度被归类为 4 级（重度）。我们的病例十分罕见，不仅因为存在许多危及生命的事件，如反复严重感染、病态窦房结综合征和心脏骤停，还因为患者在发病两个月后出现了心肌和骨骼肌钙化。其他病例尽管临床病程非常严重，但也幸存了下

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