内耳道内多发性、多灶性 BRAF V600E 阳性胶质母细胞瘤异常神经鞘瘤样生长，伴有软脑膜浸润：病例报告
抽象的
胶质母细胞瘤是中枢神经系统最常见、最具侵袭性的肿瘤实体，预后不佳，仅几个月。一旦出现，它会迅速扩散，侵入周围的脑实质。尽管胶质母细胞瘤具有侵袭性，但它很少出现多发性病变和转移到颅内和颅外组织。因此，转移性多发性胶质母细胞瘤仅限于病例报告。我们的病例描述了 BRAF V600E 阳性上皮样胶质母细胞瘤的非典型原发性双侧表现，在辅助放化疗期间出现快速转移和脑膜胶质母细胞瘤。
一名 60 岁的白人男性患者因左臂癫痫和麻木就诊。他被诊断为多发性、多灶性 BRAF V600E 阳性和异柠檬酸脱氢酶 (IDH) 野生型颅内上皮样胶质母细胞瘤，原发性双侧表现为异常，O6-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶甲基化 (MGMT) 为 12%。在接受替莫唑胺辅助放化疗期间，患者出现左侧面神经无力和听力丧失、构音障碍和严重的步态不稳。头颅磁共振成像显示胶质母细胞瘤病变进展迅速，具有神经鞘瘤样生长模式，侵入左侧内听道、邻近的脑神经和软脑膜。腰椎穿刺证实为脑膜异位胶质母细胞瘤。在最初诊断为胶质母细胞瘤四个月后，患者因快速弥漫性转移的并发症而死亡。
尽管胶质母细胞瘤具有侵袭性和快速生长的特性，但它很少出现转移。我们的病例应该提高胶质母细胞瘤患者对症状追踪的认识，以便尽早有效地进行干预。此外，胶质母细胞瘤的难治性治疗应该强调个性化医疗的重要性。
背景
胶质母细胞瘤 (GB) 是中枢神经系统最常见、最具侵袭性的肿瘤之一，预后不良 [1,2,3,4]。欧盟和北美的发病率为每年 2-3/100,000，男性发病率略高。新诊断率最高的是晚年，中位年龄为 64 岁，但也可以发生在任何年龄的儿童中 [5,6,7]。GB 主要表现为单侧、单个病变，而原发性多发性，尤其是双侧病变很少见 [8,9,10,11,12,13]。同样，具有神经鞘瘤样生长的 GB 病例也很罕见 [14,15,16]。GB 可能通过脑脊液扩散到脑室腔，并逐渐扩散到整个脑室系统和脑脊液软脑膜 [13]。有趣的是，颅内胶质母细胞瘤侵袭软脑膜并导致脑膜增生的胶质母细胞瘤非常罕见 [8,17,18,19]。已观察到胶质母细胞瘤转移到周围和对侧脑实质以及颅外组织，常见部位是肺、胸膜、骨骼、骨髓、皮肤和颈部淋巴结 [20,21,22,23,24,25,26,27,28]。颅外转移的发生率约为 0.5%。然而，复发患者的转移比初次诊断的患者更常见 [10,13,29,30,31,32]。尽管最近的研究已经引入了有前景的分子靶向化合物，但标准治疗方法之一是使用替莫唑胺同时进行放射治疗 [33,34,35,36,37,38,39]。
病例介绍
一名 60 岁的白人男性因癫痫发作被送入急诊室，没有显著的病史。他报告有 2 个月的左手麻木和间歇性构音障碍病史。体格检查显示精细运动技能受损，左臂感觉减退。头颅磁共振成像 (cMRI) 显示右颞叶有一个 38 × 42 × 38 毫米的多灶性病变（图 1a），左内听道 (IAC) 有一个单一病变，伴有不明显的高强度信号和异常增强（图 1b）。对右颞叶病变进行了大体切除术。免疫组织病理学分析显示病变为异柠檬酸脱氢酶 (IDH) 野生型上皮样胶质母细胞瘤，O6-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶 (MGMT) 甲基化率为 12%，且存在 BRAF V600E 突变（图 3）。患者开始接受辅助同期放化疗，包括替莫唑胺 [75 mg/m2 体表面积 (BSA)，d1-d42] 和立体定向放射治疗（60 Gy，分为 30 个单位）治疗右颞叶肿瘤腔及其边缘实体成分 [33]。左侧 IAC 中的增强（图 1c）未进行放射治疗，因为信号改变不能解释为转移 [33]。为了评估治疗结果，在治疗第 42 天进行了 cMRI。cMRI 显示右侧肿瘤腔（包括其实体成分）大小保持不变，但局部水肿较大，这可能是放射后效应。然而，在照射场中排除的左侧 IAC 中的病变是进行性的（图 2a）。寡进展促使我们继续以 100 mg/m2BSA 的替莫唑胺治疗作为维持治疗。2 周内，患者在门诊肿瘤科就诊，出现明显不平衡，以及新出现的快速进展的左侧面神经无力、吞咽困难、构音障碍和左侧耳聋，但没有下中枢神经功能障碍。Romberg 测试为阳性，他的步态宽阔且共济失调，在串联步行试验中需要帮助以防止跌倒。这些症状与左侧 IAC 中的病变一致。由于病情迅速恶化及跌倒导致鼻骨骨折，我们将患者收治入院。由于患者持续吞咽困难，我们决定植入经皮内镜胃造口术 (PEG) 管以避免吸入和营养不良。辅助放化疗四周后，cMRI 显示左侧 IAC 病变迅速生长。该病变大小为 31 × 24 × 33 毫米，已侵入邻近结构，即脑神经 (II、V、VII-XII)、软脑膜和左腮腺 (图 2b、3)。此外，Sylvian 裂隙的脑膜显示增强的对比剂摄取，突破了左侧眼眶和小脑，并可疑地侵入延髓。此外，右颞叶的肿瘤腔及其固体残留物伴有扩大性水肿（未显示图）。进行了腰椎穿刺，经细胞病理学分析确诊为脑膜增生性胶质母细胞瘤。实验室检查显示血液学和器官功能未受损。为了控制扩大的颅内肿块的影响，我们开始对整个大脑进行放射治疗。由于患者病情迅速恶化，我们既不能开始对患者进行二线治疗，例如抗血管生成药物或 BRAF V600E 抑制剂，也不能招募他参加临床试验。当时，BRAF 抑制剂用于治疗 V600E 突变的上皮样 GB 的批准尚未完成（瑞士药品国家授权，引用于 2020 年 9 月）；因此，这将是一种实验性方法。我们决定进行进一步的诊断，没有对左侧鼻内病变进行活检。应家属和患者的要求，我们专注于姑息治疗。患者确诊后4个月因肿瘤快速进展导致多处脑神经瘫痪而死亡，家属不愿进行尸检。
图 1
诊断时和切除右侧颞顶叶肿瘤后的脑磁共振成像。aT1 加权黑血 cMRI 横断面对比显示诊断时颞顶叶肿瘤（基线）。b对比后 T1 加权 cMRI 显示诊断时左侧内听道出现奇异高信号（基线）。c对比后液体衰减反转恢复 (FLAIR) 图像显示右侧颞顶叶肿瘤手术切除后左侧内听道病变
图 2
确诊后 2 个月和 4 个月，脑部磁共振成像显示左侧内耳道病变进展，并出现神经鞘瘤样生长。a 对比后 T1 加权头颅磁共振成像显示术后 2 个月随访时左侧内耳道肿瘤。b 对比后 T1 加权头颅磁共振成像显示确诊后 4 个月内小脑桥脑角出现浸润性肿瘤生长，并有可疑的软脑膜受累。图中显示跌倒时右侧鼻骨骨折
图 3
切除的胶质母细胞瘤的组织病理学分析。a组织病理学标本显示核假栅栏状排列，其定义为肿瘤细胞聚集在坏死区域周围、有丝分裂活动增加和血管增生。假栅栏状坏死和血管增生是胶质母细胞瘤的两个重要特征 [55]。放大倍数，20 倍。b组织病理学标本描绘了活体肿瘤细胞在大的坏死灶中聚集围绕血管。图像还显示了由于内皮增生而导致的内皮多层。这些变化主要是由肿瘤在缺氧反应中分泌的血管内皮生长因子引起的。放大倍数，20 倍
讨论
多灶性 GB 是一种高度侵袭性且生长迅速的肿瘤实体，以其预后不良和致命并发症而闻名。通常，GB 表现为单个病变，而多个病变（尤其是对侧病变）仅限于少数病例报告 [9,10,12]。人们可能会怀疑，较短的预后时间不足以使转移在临床上显现出来。除了 GB 的颅内转移外，脊髓内转移、软脑膜胶质母细胞瘤和颅外转移也非常罕见 [8,28,31,40,41,42,43]。已经假设了几种转移机制，包括血管侵犯、神经周围扩散和通过淋巴管直接侵袭 [13]。
在我们的病例报告中，我们描述了一种罕见的异常原发性双侧表现，即双侧半球多发性多灶性 BRAF V600E 阳性颅内上皮样 GB 病变，随后在辅助放化疗期间迅速进展并侵入左内耳道，邻近的颅神经和软脑膜出现神经周围浸润。在持续的临床评估中，患者出现了类似于良性神经鞘瘤的症状，良性神经鞘瘤是一种生长缓慢、无侵袭性的周围神经系统肿瘤。迄今为止，只有少数临床报告显示原发性胶质瘤病变类似于神经鞘瘤 [15]。然而，由于患者表现不佳，无法对耳道内病变进行活检以检查其病因。由于基线 cMRI 显示左耳道信号异常改变，我们不能排除转移性生长。因此，我们可以假设该尿道内病变是上皮样胆管炎的转移。此外，其在几周内快速生长证明了胆管炎的典型肿瘤生物学特性。
此外，放射学检查结果暗示软脑膜浸润可能导致脑膜炎性脑膜炎。最近的文献描述了脊髓转移患者发生脑膜炎性脑膜炎的情况 [41,44,45,46,47,48,49]。对于我们的患者，我们不能排除脊髓转移，因为由于患者病情迅速恶化，我们没有进行脊髓扫描。然而，患者没有出现脊髓转移的典型神经症状，如瘫痪、根性疼痛或周围感觉障碍。脑膜炎的临床症状太模糊，无法得出任何结论。
对于高度进展和转移性 GB 的临床管理建议很少，因此姑息治疗成为剩下的选择 [1]。放射治疗是控制颅内占位效应和改善神经系统症状的首选，而二线化疗没有生存益处。如果压迫导致颅内压升高，则需要进行手术干预 [30,41,48]。随着精准医疗成为最前沿的技术，几种有前景的分子靶向疗法正在接受研究。例如，驱动突变的作用（如 BRAF 及其对中枢神经系统肿瘤发病机制的影响）最近引起了特别的关注 [39]。在经典 GB 中，BRAF 突变很少见，而在上皮样 GB 中的患病率更高（患病率为 1-2% 对比 50%，n= 1320 个样本）[50]。
随着个性化医疗时代的发展，Kaley 等人通过进行篮式试验 VE-BASKET [51]，将 BRAF 突变确定为中枢神经系统肿瘤中一个有希望的可用药分子靶点。已知 BRAF 突变会对几种肿瘤适应症的总体预后产生负面影响，例如恶性黑色素瘤、甲状腺乳头状癌等 [52]。因此，与 BRAF 野生型 GB 相比，携带 BRAF V600E 突变的 GB 可能表现出不同的、更具侵袭性的肿瘤生物学。在我们的病例中，V600E 阳性的上皮样 GB 也对治疗具有耐药性，因为肿瘤在联合放化疗期间发生进展 [33]。在这里，肿瘤内异质性可能解释了 GB 的治疗耐药性 [53]。当然，对治疗有耐药性的病例也应该鼓励精准医学研究，以建立治疗 GB 的新算法 [39,50,51,54]。
目前，关于 BRAF 抑制剂 (BRAFi) 对 BRAF V600E 阳性脑肿瘤的影响的数据仅限于少数实验研究和病例报告；因此，进一步研究的需求很高。到目前为止，使用 BRAFi 治疗不同类型的脑肿瘤可将生存期延长数月至数年 [37,54]。毫无疑问，反应率取决于中枢神经系统肿瘤的类型和肿瘤负荷 [34,35,36,38]。
结论
虽然我们的病例很少见，但多发性转移可在数天至数周内导致致命的肿瘤进展。我们的研究强调了几个要点：首先，临床医生应重点关注 GB 患者的症状追踪，以便尽早发现无法通过原发性 GB 表现解释的症状。通过这些基本的临床评估，可以有效地计划干预措施。症状追踪可能会扩展到耳鼻喉科、神经内科和眼科等选定学科。其次，个性化癌症医学的未来发展应侧重于分子特征，从而引入潜在的可用药靶点。除了分子靶向化合物外，免疫疗法也是非常有前景的选择，即 T 细胞疗法 [嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T)、肿瘤浸润淋巴细胞 (TILS) 和双特异性 T 细胞接合器 (BiTE)]。特别是，难治性疗法的病例需要开发新的治疗算法。最后，同样重要的是，我们的病例暗示了罕见病例及其放射学表现，从而改善了整体诊断检查。如果左侧病变被视为潜在转移，则应计划采用不同的治疗方法，例如全脑放射治疗而不是立体定向放射治疗。
数据和材料的可用性
是的。
缩写
胶质母细胞瘤
灰色的
内声道
BRAF 抑制剂
体表面积
快速加速性纤维肉瘤 B 型
双特异性T细胞接合剂
嵌合抗原受体T细胞
头颅磁共振成像
经皮内镜胃造口术
液体衰减反转恢复
肿瘤浸润淋巴细胞
参考
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