口服避孕药期间获得性 SERPINC1/抗凝血酶缺乏症：病例报告
抽象的
SERPINC1 是一种调节血液凝固的糖蛋白。SERPINC1 先天性或后天性缺陷是血栓栓塞性疾病的重要风险因素。SERPINC1 后天性缺陷在极少数情况下观察到，并且可能发生在许多临床条件下，例如使用 l-天冬酰胺酶或口服避孕药（特别是雌激素衍生物）治疗，但这些情况并不常规研究。
一名 50 岁的白人女性服用 75 µg 孕二烯酮/20 µg 炔雌醇作为口服避孕药，被送往我们的血栓形成门诊，因为在血栓形成检测中发现 SERPINC1 降低 (74%) 且循环 D-二聚体和同型半胱氨酸略有增加。我们调查了 SERPINC1 降低的触发因素，并确定 75 µg 孕二烯酮/20 µg 炔雌醇的使用是最有可能的候选因素。停用口服避孕药两个月后，SERPINC1 值恢复正常 (92%)，D-二聚体和同型半胱氨酸也恢复正常。
每位患者对避孕药的敏感度都不同。抗凝蛋白的遗传（或表观遗传）调控可能造成口服避孕药中抗凝蛋白的消耗率不同，并可能决定对血栓事件的敏感性。
介绍
SERPINC1（SR，也称为抗凝血酶）是一种调节/抑制血液凝固的糖蛋白，属于一组称为丝氨酸蛋白酶抑制剂（丝氨酸蛋白酶抑制剂）的抑制因子 [1,2,3]。SR 先天性或后天性缺陷是血栓栓塞性疾病的重要风险因素 [4]。SR 后天性缺陷（即活性较低）可能发生在老年时期，并可能由肝硬化或癌症、肾病、血脂异常、肥胖、弥漫性血管内凝血 (DIC)、脓毒症、先兆子痫、使用 l-天冬酰胺酶或口服避孕药（特别是雌激素衍生物）、创伤、中毒和肝素治疗引发，但这些情况并不常规研究 [1]。在极少数情况下会观察到 SR 减少，因此必须假设个体易感性 [5]。一些作者将这种减少归因于雌激素引起的血液稀释 [6]。一般来说，可以观察到轻微的 SR 减少（10% 以内）[5,6]，并且不需要治疗，而上述情况下是否需要进行血栓预防则必须单独判断 [7]。在本病例报告中，我们描述了一名患者在使用口服避孕药后出现了重要的获得性无症状 SR 缺乏症 (−25%)（图 1）。
图 1
观察期间同型半胱氨酸、D-二聚体和 SERPINC1 的时间进程
病例介绍
一名 50 岁的家庭主妇，白人女性，不吸烟，无饮酒或非法药物滥用史，病史中有轻度系统性中度高血压（多年来以 2.5 毫克比索洛尔治疗），带状疱疹病毒躯干感染（带状疱疹）病史，胃食管反流病和高胆固醇血症，并且有过两次足月妊娠，她从 33 岁起一直服用孕二烯酮 75 µg/炔雌醇 20 µg (GE) 作为口服避孕药。
2022 年 2 月，患者因反复发作心悸被转诊至急诊科。入院时，她的生命生理参数正常（呼吸频率 20 次/分钟，体温 36.8 °C，SpO298%），动脉血压 170/90 mmHg，口服 1.25 毫克溴西泮后恢复正常。她的体重指数为 29.9 千克/平方米，双侧膝外翻；其余体格检查结果为阴性。静息标准 12 导联心电图显示窦性心律（80 次/分钟）和正常复极。她的超声心动图检查正常。心脏病专家修改了高血压治疗，将比索洛尔增加到 3.75 毫克/天。她还表示，由于女儿曾两次自然流产，她于 2021 年 12 月接受了血栓形成倾向检测，并被怀疑携带一种易患血栓形成倾向的基因变异。父亲和女儿的检测结果均为阴性，而我们的患者的 SR 活性为 74%（正常范围为 75-125%）。其余凝血检查正常：蛋白 C 抵抗 0.94（正常范围 65-135 IU/dL），蛋白 S 活性 88%，β2 糖蛋白和心磷脂抗体阴性，狼疮抗凝物检测阴性，因子 V G1691A（rs6025）、因子 V H1299R（rs1800595）、PAI1 5G/5G（rs1799889）、FII G20210A（rs1799963）和 MTHFR C677T（rs1801133）多态性的致病变异阴性。转诊至我们中心的原因是临床和实验室检查发现 SR 水平低，同时 D-二聚体（632 毫克/升，正常值 < 500 毫克/升）和同型半胱氨酸 12.7 微摩尔/升（正常范围 5-12 微摩尔/升）血浆水平略有升高。
在收集了患者的个人病史并调查了可能导致 SR 降低的因素后，口服避孕药 (OC) 的使用仍然是最有可能的改变 [1,7]。由于只有暂停才能最终确认这种作用，我们要求停止 OC 至少 30 天，并避免使用任何可能干扰凝血的药物。患者最初接受暂时停止 OC（2022 年 2 月底），并于 2022 年 4 月做出了最终改变。到 4 月底，SR 活性、D-二聚体和同型半胱氨酸血浆水平恢复正常：SR 从 74% 上升到 92%，D-二聚体从 632 降至 427 mg/L，同型半胱氨酸从 12.7 降至 7.4 μmol/L。在最后一次随访时（2022 年 10 月），患者临床状况良好。
讨论与结论
口服避孕药会引发静脉血管内膜增生，增加静脉扩张性，从而减少静脉血流，从而增加血栓风险 [8,9,10]。这些药物还能通过增加血浆纤维蛋白原、因子 VII、VIII、IX、X 和 XII 水平，缩短血小板聚集时间，降低 SR 活性来增强血液凝固性 [11]。已知服用 GE 的女性中，每年每 10,000 名女性中发生血栓的风险为 9 至 12 名 [12]。在评估安全性的研究中，服用 GE 期间报告的最低 SR 活性值远高于 90% [13,14]。我们患者服用 GE 期间观察到的 SR 活性低（74%）非常引人注目，原因有二：第一，这种低活性几乎是孤立的；第二，这种低活性比之前发表的低得多 [6,11,15]。根据我们的经验，SR 活性低于 80% 的患者有时会出现消耗性凝血病，即使这种情况呈阴性，也需要找出原因。对于我们患者观察到的仅一种标记物选择性减少的另一种解释是轻度或补偿良好的 SR 基因缺陷。在这种情况下，停止使用激素避孕药的决定对于识别这种情况至关重要。在停药后几周内观察到完全恢复，活性增加 20%，这开启了 GE 选择性消耗 SR 抑制的场景。文献报道，由于单独的 SR 缺陷（活性范围为 9% 至 60%）与口服避孕药相结合而导致的血管事件病例很少 [2,16]，但只有一例没有血管事件 [17]，而没有病例报告表明由孕二烯酮和炔雌醇组合引起的获得性 SR 缺陷。据我们所知，这也是第一例没有事件且没有家族性 SR 缺陷的病例。这引发了这样的猜测：即使该患者的时间过程中没有发生事件，每个受试者对避孕药的反应可能也不同。目前的观察表明，抗凝蛋白的遗传（或表观遗传）调控可能导致 OC（或例如妊娠或感染）期间抗凝蛋白的消耗率不同。此外，缺乏对 GE（或其他 OC）有非典型反应的女性的筛查策略，而这种工具可能有助于预防未来口服避孕药的并发症。可能的方法可能是将体内凝血测试（D-二聚体，还有 F1 + 2、凝血酶 - 抗凝血酶复合物和纤维蛋白肽 A）与临床变量相结合，或者考虑到该技术成本的急剧下降，进行基因组分析。总之，我们的观察可能揭示个体对避孕药敏感性的复杂情况，并表明需要进一步努力使这些药物更安全。
数据和材料的可用性
临床数据不公开，但可以从临床医学部主任处获得。
缩写
SERPINC1（抗凝血酶）
孕二

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