免疫功能低下患者急性乙型肝炎病毒感染，乙型肝炎核心抗体出现延迟：一例病例报告
抽象的
尽管全球范围内已实施了普遍的乙肝免疫计划，但未接种疫苗的人群中仍会出现急性感染暴发。及时诊断乙肝是确保充分的临床护理和公共卫生干预措施以减少传播的必要条件。然而，对乙肝血清学标志物的解读可能很复杂。我们介绍了一例乙肝患者，其标志物异常，包括乙肝核心抗体出现延迟。
一名 62 岁的白人女性被确认为与一名急性乙型肝炎病毒感染的男性发生性关系。她有复发性低度非霍奇金淋巴瘤病史，近期接受了免疫抑制治疗。基线时她的血清学检查呈阴性，并分别在 0 个月、1 个月和 6 个月接种了三次双剂量 (40 μg) 的 Engerix-B 疫苗（乙型肝炎疫苗）。最后一次接种后一个月，乙型肝炎表面抗原呈阳性，但没有乙型肝炎核心抗体。感染的唯一迹象是在与男性个体第一次性接触几个月后，丙氨酸氨基转移酶略有升高。尽管没有乙型肝炎核心抗体，但后来确诊为乙型肝炎病毒感染。在第一次乙型肝炎表面抗原阳性 6 个多月后，以及丙氨酸氨基转移酶升高 12 个多月后，最终观察到乙型肝炎核心抗体的出现。包括利妥昔单抗治疗在内的免疫抑制是导致该血清学特征的最可能原因。在她最后一次医学评估中，尽管接受替诺福韦治疗后乙肝病毒脱氧核糖核酸水平较低，但她并未出现 HBeAg 血清转换。
当乙肝表面抗原呈阳性而无乙肝核心抗体时，应考虑急性和持续感染的可能性，特别是在免疫抑制的情况下，以便采取适当的临床管理和公共卫生干预措施。鉴于抗肿瘤坏死因子等生物制剂单独或与其他免疫抑制剂一起使用的现象越来越多，这种现象可能会更频繁地出现。
背景
自从全球推行普遍乙肝病毒 (HBV) 免疫接种计划以来，乙肝 (HB) 的发病率已大幅下降 [1]。在一些低流行地区，如魁北克省（加拿大），乙肝预防包括 20 年的学校免疫接种，在符合免疫条件的出生队列中，急性病例极为罕见 [2]。尽管如此，每年仍有病例被诊断出来，且未接种疫苗的个体中仍会出现疫情 [3,4]。及时诊断急性乙肝对于确保充分的临床护理和公共卫生干预措施以减少传播至关重要。然而，乙肝血清学标志物的解读可能很复杂。我们在这里介绍了一例急性 HBV 感染病例，其标志物不典型，包括乙肝核心抗体 (anti-HBc) 出现延迟。很少有研究描述在感染病程早期持续缺乏抗-HBc [5]。
病例介绍
2012 年 3 月，当地公共卫生部门在调查一起由性传播引起的 9 起急性乙型肝炎疫情后，上报了一例白人男性急性乙型肝炎感染病例 [4]。该患者的接触者中包括一名 62 岁的白人女性，她有复发性低度非霍奇金淋巴瘤病史，于 2006 年确诊，2011 年 11 月病情恶化。2011 年 11 月至 2012 年 3 月期间，她接受了利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松 (R-CHOP) 治疗。她还曾接受胆囊切除术、子宫切除术、黑色素瘤手术和甲状腺功能减退症。同时服用的药物包括结合雌激素、左旋甲状腺素、文拉法辛和埃索美拉唑。2012 年 2 月，她与该男性患者首次发生性接触，当时该男性患者处于传染期。没有报告其他 HBV 感染风险因素（无 HB 或肝病家族史、无静脉注射毒品、无与多个伴侣发生无保护性行为、未前往高流行地区旅行、未输血、未进行器官移植）。她接受了 HB 表面抗原 (HBsAg)、HB 表面抗体 (抗-HBs) 和抗-HBc 筛查，发现所有标志物均呈完全血清阴性。根据省级指南 [6]，该接触者接受了三剂双剂量 (40 μg) Engerix-B 疫苗 (HB 疫苗)，接种间隔为 0 个月、1 个月和 6 个月（2012 年 4 月、5 月和 10 月）。虽然第一次性接触发生在男性个体确诊前约 1 个月，但由于在确诊前 14 天内没有性接触，因此她没有接受 HB 免疫球蛋白 (HBIg)。在 2012 年 3 月确诊后，没有与男性个体发生无保护性接触。
在我们患者女性接触者最后一次接种疫苗后 1 个月（2012 年 11 月）进行了进一步的血清学检查。用两种不同的免疫测定法（ADVIA Centaur XP 免疫测定系统，西门子医疗解决方案诊断公司，纽约州塔里敦，美国和 GS HBsAg 确认测定 3.0，Bio-Rad 实验室，华盛顿州雷德蒙德，美国）检测 HBsAg 呈阳性，抗 HBs 呈阴性（ADVIA Centaur），用两种不同的免疫测定法（ADVIA Centaur 和 ORTHO HBc ELISA 测试系统，Ortho Clinical Diagnostics，新泽西州拉里坦，美国）检测 HBc 完全不反应。2012 年 12 月和 2013 年 1 月对这些标志物进行了相同的检测（表 1）。 2013 年 2 月，当检测到 HBV 脱氧核糖核酸 (DNA) 浓度为 3.5×109 国际单位 (IU)/mL 时（COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HBV Test v2.0，Roche Molecular Systems，美国新泽西州布兰奇堡），最终确诊为乙型肝炎。2012 年 11 月的血液样本事后检测也呈阳性，HBV DNA 浓度为 1.8×109IU/mL。
该患者的完整病毒基因组序列是在急性期血液样本（2012 年 12 月）和慢性期血液样本（2014 年 12 月）上获得的。从急性期和慢性期血清中回收的 HBV 基因组序列相同。HBV 基因组为基因型 A，亚基因型 A2（血清型 adw2）。它没有显示与免疫突破相关的 HBsAg 突变，也没有显示可能影响抗 HBc 产生或检测的核心区突变或缺失。
在调查期间，她没有出现急性乙型肝炎的症状。唯一可能的感染迹象是 2012 年 3 月至 5 月丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 酶略有升高（表 2）。针对转氨酶升高的其他潜在原因的调查结果为阴性。身体和神经系统检查正常，没有肝病的症状。确诊乙型肝炎病毒感染后，她的 HBV DNA 水平维持在高水平，并且在 2013 年 6 月首次出现抗-HBc 时转氨酶浓度升高。2014 年 9 月开始使用替诺福韦 300 毫克，每日一次治疗。她的 HBV DNA 水平从 2014 年 8 月的 2.9×108IU/mL 降至 2015 年 9 月的 7.1×102IU/mL。整个治疗期间 ALT 和 AST 等实验室检查均正常。在她最后一次医疗评估时，她没有症状，但未出现 HBeAg 血清转换。自 2011 年 11 月以来，淋巴瘤没有进展，也没有接受额外的免疫抑制治疗。
讨论
本报告描述了一例有记录的急性无症状 HBV 感染病例，该病例表现为抗 HBc 延迟出现。抗 HBc 的出现是在首次 HBsAg 阳性后 6 个月以上发现的，根据氨基转移酶浓度，抗 HBc 可能在感染后一年以上出现。最近的免疫抑制疗法（包括利妥昔单抗治疗非霍奇金淋巴瘤）是最有可能的致病机制。据报道，免疫功能低下的个体抗 HBc 产生较低 [7]。此外，在复制的活跃期，高水平的 HB 核心抗原 (HBcAg) 会释放到血流中，并可诱导 HBcAg 和抗 HBc 免疫复合物的形成。这种非典型特征已在免疫抑制个体的慢性感染期间得到描述，其中包括一份报告，报告了 39 例同时诊断为人类免疫缺陷病毒 (HIV)、移植或全身炎症性疾病并接受免疫抑制治疗的病例 [8–11]。然而，据我们所知，很少有研究描述在感染早期阶段持续缺乏抗-HBc，而且没有一项研究描述与利妥昔单抗治疗有关 [5]。这种临床表现很有趣，因为单独的 HBsAg 可能被视为假阳性，导致无法识别急性感染。临床医生和公共卫生专业人员必须意识到免疫抑制对 HB 血清学标志物的潜在影响。在癌症患病率不断上升的背景下，这一点尤为重要，因为越来越多的人接受免疫抑制疗法，并且更广泛地使用

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