孤立性脑转移为 HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌唯一复发部位：病例报告及文献综述
抽象的
乳腺癌是脑转移最常见的原因之一。然而，在激素受体阳性、人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阴性的乳腺癌中，疾病复发早期出现孤立的中枢神经系统 (CNS) 转移性疾病的情况很少见。
我们总结了一位 39 岁绝经前白人女性的临床病程，该女性有可手术、激素受体阳性、HER2 阴性乳腺癌病史，最初接受治愈性治疗，但不幸的是，她在左丘脑中出现了单个转移性病变。病变活检证实存在激素受体阳性、HER2 阴性转移性乳腺癌。患者的中枢神经系统转移继续进展，没有中枢神经系统以外转移性疾病的任何证据，她最终在初次诊断后约 5 年和脑转移诊断后 18 个月去世。
根据我们的病例，虽然很少见，但经治疗、可手术、激素受体阳性、HER2 阴性乳腺癌患者可能以孤立性脑转移作为疾病复发的唯一迹象。
介绍
15–25% 的患者会发生乳腺癌脑转移，这是继肺癌之后第二大最常见的脑转移癌症 [1]。不幸的是，发生脑转移的患者往往预后不良，总体生存期较短。最常见的脑转移患者亚组是三阴性乳腺癌 (TNBC) 和人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阳性乳腺癌患者。具体来说，大约 50% 的 IV 期 HER2 阳性乳腺癌患者在疾病发展过程中的某个阶段会出现脑转移性疾病 [2]。HER2 阳性和 TNBC 患者脑转移发病率的上升可能部分归因于新型更有效的全身疗法的开发，从而延长了生存期 [3]。例如，对在标准辅助化疗中添加抗 HER2 抗体曲妥珠单抗的随机试验进行荟萃分析，结果显示，尽管接受曲妥珠单抗治疗的患者颅外复发总数减少，但中枢神经系统 (CNS) 转移率较高 [4]。一般而言，与 HER2 阳性和 TNBC 亚型相比，激素受体 (HR) 阳性、HER2 阴性乳腺癌的脑转移不太常见，且在疾病过程中出现较晚 [5,6]。
尽管乳腺癌脑转移的发生率正在增加，但在 HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌患者中，在没有其他颅外疾病的情况下发现中枢神经系统受累的情况极为罕见。在这里，我们报告了一例患有 HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌的绝经前女性病例，该患者脑转移是疾病复发的唯一部位。尽管中枢神经系统进展导致最终死亡，但没有颅外转移性疾病的放射学征象。我们认为，该病例是 HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌患者乳腺癌首次复发部位出现单发转移性沉积的罕见病例。此外，丘脑中的寡转移性疾病并不常见（大多数乳腺癌脑转移是幕上转移）。我们报告病例的目的是注意对 HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌患者进行仔细的随访，以发现不明显的转移。
病例介绍
患者为39岁的绝经前白人女性，除此以外无明显病史，约4个月前首次触诊左侧乳房肿块，随后于2011年5月到诊所就诊。患者家族中无癌症病史。诊断评估包括：(1) 左乳房超声检查显示大分叶肿块，多普勒血流呈阳性，内部回声为3.4 × 2.3 × 2.6 cm，(2) 病变芯针活检显示为3级浸润性导管癌（图1a），雌激素受体（ER）（图1b）和孕激素受体（PR）呈阳性（阳性率分别为100%和10%），荧光原位杂交显示HER2呈阴性（HER2/CEN17比率=1.0）。没有淋巴管侵犯或导管原位癌成分。此外，超声引导下可触及的肿大腋窝淋巴结活检也呈转移性癌阳性。2011年6月中旬，患者因患有临床IIb期（T2N1M0）乳腺癌，开始新辅助化疗，包括4个周期的大剂量阿霉素和环磷酰胺，随后1个周期的紫杉醇。由于紫杉醇短缺，她随后接受了3个周期的多西他赛治疗。完成新辅助化疗后，她于2011年底接受了左侧乳房切除术和腋窝淋巴结清扫术。左乳房手术病理显示浸润性导管癌，最大直径为1.2 cm，具有治疗相关的细胞病变效应（图2）。进行了完整的腋窝淋巴结清扫，结果显示 11 个腋窝淋巴结中有 7 个涉及转移性乳腺癌，患者的 pTNM 分期为 ypT1c pN2。所有手术切缘均为阴性。随后，她完成了标准辅助放射治疗，并开始服用他莫昔芬。此外，患者还接受了基因检测，结果显示 BRCA1 和 BRCA2 基因中没有有害的种系突变。
图 1
a 原发性浸润性导管癌（左乳腺病变，芯针活检）。苏木精和伊红 (H & E) 染色，×50。b 雌激素受体表达（左乳腺病变，芯针活检），免疫组织化学 (IHC) 染色，×50。
图 2
原发性浸润性导管癌（左乳房，乳房切除术）。苏木精和伊红 (H & E) 染色，×50。
患者在初次诊断后约 3 年（2014 年 7 月）开始出现右侧头痛、右侧太阳穴麻木和晕厥发作，在此之前一直身体状况良好。她的神经系统检查发现左上肢和下肢运动强度下降 4/5。脑部磁共振成像 (MRI) 显示左侧丘脑有一个增强肿块，直径为 1.6 厘米（图 4a）。胸部、腹部和骨盆增强计算机断层扫描和全身核骨扫描未显示颅外转移的证据。随后，她在 MRI 引导下接受了左侧丘脑肿块活检，结果显示转移性乳腺癌（图 3a），ER 阳性率为 80%（图 3b），PR 阳性率为 15-20% 且 HER2 阴性（IHC 0，HER2/CEP17:1.34）。在诊断转移性疾病时测量了循环 CA15-3N 和 CA27.29 水平，结果在正常水平内（分别为 21.5 U/mL 和 13.7 U/mL）。随后，她接受了左侧丘脑分次立体定向放射治疗（5 次分次，每次 3000 cGy）。她的症状已缓解，并开始服用依西美坦和 GnRH 激动剂戈舍瑞林。由于担心卵巢抑制不充分，患者接受双侧卵巢切除术后停用戈舍瑞林。
图 3
a转移性乳腺癌（左丘脑脑肿块）。H&E 染色，×50。b雌激素受体表达（左丘脑脑肿块），IHC 染色，×50
患者病情一直良好，直到 2014 年 12 月的随访脑部 MRI 显示左小脑半球出现一个新的 5 × 5 毫米的增强灶（图 4c）。她接受了左侧小脑病变的立体定向放射治疗。不幸的是，2015 年 3 月的脑部 MRI 显示涉及左丘脑的增强病变区间扩大，现在大小为 1.9 厘米。因此，她接受了全脑放射治疗，分 10 次 30 Gy（图 4e）。她的病情良好，没有病情进展和神经系统缺陷的迹象，MRI 扫描稳定（图 4b、d、f），直到 2016 年 4 月，她被发现步态恶化、头晕和震颤。 2016 年 5 月的脑部 MRI 显示左侧小脑病变进展，为此她接受了后颅窝开颅手术，结果显示坏死碎片、钙化、肉芽组织和含铁血黄素的巨噬细胞，与放射治疗后的效果一致，且没有任何存活的肿瘤。不幸的是，患者的功能状态继续恶化，并于 2016 年 8 月出现癫痫持续状态。脑部 MRI 没有显示任何疾病进展的证据。她拒绝进行腰椎穿刺以评估软脑膜癌病。尽管调整了抗癫痫药物，她仍因难治性癫痫多次入院。重要的是，到目前为止，所有分期扫描均未显示任何中枢神经系统以外转移性疾病的证据。她选择接受临终关怀，并于 2016 年 12 月不久后去世。
图 4
T1 加权、增强后 MRI 脑图像 a：a2014 年 7 月左侧丘脑病变（箭头），接受分次立体定向放射治疗（3000 cGy，分 5 次）治疗，b2015 年 8 月治疗后图像；c2014 年 12 月左侧小脑半球小的增强病变（箭头），2015 年 1 月左侧小脑病变接受立体定向放射治疗，d2015 年 8 月治疗后图像；ea1.3×1.0×1.9 cm 病变，涉及左后下丘脑（箭头），向下延伸至左侧中脑顶盖，2015 年 3 月接受全脑放射治疗，剂量为 30 Gy，分 10 次治疗，于 2015 年 4 月完成，f2015 年 8 月治疗后图像。
讨论
乳腺癌患者的脑转移与预后不良和生活质量下降有关。据报道，乳腺癌脑转移患者的 1 年生存率仅为 ~ 20% [7]。已发现若干与脑转移增多相关的危险因素，包括年龄较小、肿瘤分化不良（高级别）、HR 阴性以及诊断时已转移到 4 个或更多腋窝淋巴结 [8]。HR 阳性乳腺癌与骨转移显著相关，在肺和脑转移患者中较少见。相比之下，与 HR 阳性、HER2 阴性患者相比，HER2 阳性和三阴性乳腺癌患者发生脑转移的风险增加 5.3 倍 [9]。此外，18-54% 的病例中存在原发性肿瘤和脑肿瘤的 HR 不一致 [10,11]。 HR 状态不一致的原因尚不清楚，但一种解释可能是基因组肿瘤异质性导致治疗诱导选择激素受体表达改变的耐药克隆 [12]。Lindströmet 等人的回顾性研究表明，不一致的病例生存率较差 [13]。而 Amiret 等人的前瞻性试验和 Qi Shenet 等人的回顾性试验未能证明对临床结果的不利影响 [10,14]。我们的患者在原发性肿瘤和转移性脑病变中均有 ER/PR 表达，且缺乏 HER2 过度表达。
不同数据集中报告的乳腺癌患者孤立性脑转移发生率约为 0.8–14% [15,16]。HER2 阳性乳腺癌患者更有可能在没有全身复发的情况下发生孤立性脑转移 [17]。与首次复发发生在身体其他部位的患者相比，首次复发发生在脑转移的患者更可能出现乳腺癌诊断时的年龄较大（≥ 40 岁）（p= 0.04）、肿瘤较大（T2 和 T3；p= 0.002）、基线分期较晚（III 和 IV；p< 0.0001）和 HR 阳性 HER2 阳性亚型（p= 0.01）[10]。对于 HR 阳性乳腺癌患者，脑转移时间较长（55 个月），中位总生存期 (OS) 约为 10-23 个月，而 TNBC（转移时间：27.5 个月；中位 OS：3-7 个月）则较好。HER2 阳性患者平均需要中等时间才能发生脑转移（34-47 个月），具体取决于 ER 阴性或 ER 阳性的组织学状态，从诊断脑转移开始的中位 OS 约为 17.9 个月 [17]。因此，ER、PR 和 HER2 的表达状态既影响从最初诊断出脑转移的时间，也影响诊断后的中位生存期。对 420 例发生脑转移的转移性乳腺癌患者的回顾性调查显示，生存期超过

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