一种新型 PTCH1 种系突变可将基底细胞癌与基底样滤泡错构瘤区分开来：病例报告
抽象的
痣样基底细胞癌综合征是一种罕见的常染色体显性遗传病，其特征是多发性基底细胞癌、颌骨牙源性角化囊肿和发育缺陷。该病是由 PTCH1 基因突变引起的。
一名 15 岁男孩因多发颌骨囊肿来到我们的牙科诊所。患者有宽阔的眉毛、宽阔的鼻底、额骨隆起和掌跖凹陷。对颌骨囊肿的检查发现许多角化囊肿，没有颗粒细胞层，这一发现引起了痣样基底细胞癌的怀疑。放射学检查显示大脑镰钙化、脊柱裂、胸肋裂和额骨隆起。组织病理学检查显示真皮上层基底样增生，滤泡分化，周围有疏松的粘液基质和回缩伪影。这些特征使得很难区分痣样基底细胞癌和基底样滤泡错构瘤，尤其是这些发现出现在无毛区域。 BCL-2 染色在基底样增生周围呈阳性，这是基底样滤泡性错构瘤的典型特征，而不是弥漫性模式，这是痣样基底细胞癌的典型特征。该病患的兄弟姐妹和父母都很健康，大家族中没有此病的家族史。由于组织学不明确，且掌跖凹陷在基底样滤泡性错构瘤和痣样基底细胞癌中均可见，因此需要进行分子遗传学研究以区分这两种潜在诊断。对整个 PTCH1 基因进行测序后，我们在 PTCH 蛋白的 431 个密码子中检测到一个单核苷酸缺失 (c.1291delC)，这导致翻译在残基 431 处过早停止。在父母双方和 100 名匹配种族的正常志愿者中均未检测到这种新生突变。
筛查 PTCH1 基因突变有助于区分基底样滤泡错构瘤和痣样基底细胞癌并确认诊断。
介绍
痣样基底细胞癌综合征 (NBCC；也称为 Gorlin 综合征；MIM #109400) 是一种罕见的常染色体显性遗传病，其特征是多发性基底细胞癌、颌骨牙源性角化囊肿和发育缺陷，例如双裂肋骨、颅内钙化和多指畸形 [1]。NBCC 还使个体易患各种低频肿瘤，例如卵巢纤维瘤、髓母细胞瘤、横纹肌肉瘤和心脏纤维瘤 [1]。NBCC 可能会影响多个器官系统。皮肤、骨骼系统、泌尿生殖系统和中枢神经系统 (CNS) 的异常是最常见的。据报道，患病率约为每 56,000-164,000 人口 1 例。 20 岁以下患有基底细胞癌 (BCC) 的个体的患病率可能要高得多。这种综合征已有 50 年的记录，但分子遗传学的最新发展极大地提高了我们对其病理生理学的理解。这种疾病是由 PTCH1 基因突变引起的，该基因是果蝇节段极性基因 patched (MIM # 601309) 的人类同源物。PTCH1 已被定位到 9q22.3-q31，由 23 个外显子组成，跨度约为 50 kb，编码 1447 个氨基酸的跨膜糖蛋白。PTCH 蛋白参与 Sonic hedgehog (Shh) 信号传导，其中它被认为是 Shh 配体的受体 [2]。了解 PTCH 功能的一个重要线索来自对其与另一种膜蛋白平滑 (Smoothened) (Smo) 相互作用的研究。在没有 Shh 信号的情况下，PTCH 通过形成 PTCH-Smo 复合物来抑制 Smo 的组成性信号传导活性 [2]。PTCH1 基因中的致病突变导致 PTCH 无法抑制 Smo，从而导致 Shh 信号通路的组成性活性 [3]。Shh 信号通路与胚胎结构的形成和肿瘤发生有关 [4]。因此，该通路的紊乱可能导致身体结构异常和肿瘤发生，如 NBCC 患者所见。迄今为止，已报道了 100 多种与 NBCC 相关的 PTCH1 种系突变，其中大多数 (73%) 识别出无义突变或移码突变，导致截短的 PTCH 蛋白的合成 [5]。这些突变似乎主要聚集在 PTCH 蛋白的大型细胞外和细胞内环中，但尚未建立明显的基因型-表型相关性。
病例介绍
一名 15 岁男孩因多发颌骨囊肿来我们牙科诊所就诊。患者有以下临床特征：身材高大、宽眉毛、鼻底宽阔、额头凸起、掌跖凹陷（图 1A）和漏斗胸（图 1B）。患者智力正常，在校时智力水平高于平均水平。父母和兄弟姐妹均正常，大家庭中没有此类疾病或智力障碍的家族史。颌骨囊肿的组织病理学检查显示角化囊肿，内衬复层鳞状上皮，细胞厚度不一。角化似乎突然发生，缺乏颗粒细胞层。
图 1
(A) 活检和未活检的掌跖窝。(B) 漏斗胸。(C) 大脑镰钙化。(D) 浅表真皮含有基底样肿瘤细胞巢，其周围有栅栏状细胞核，被粘液基质包围。(E) BCL-2 免疫染色显示肿瘤细胞局部呈棕色染色。许多肿瘤细胞缺乏 BCL-2 表达。(F) 色谱图显示患者及其父母的 PTCH1 基因正向测序结果。箭头表示患者体内删除的核苷酸“C”的位置。当存在序列缺失时，患者体内删除的“C”后面的序列会如预期的那样恶化。
存在多个缺乏颗粒层的颌骨囊肿，怀疑为痣样基底细胞癌。患者有多个掌跖凹陷。放射学检查显示大脑镰钙化（图 1C）、脊柱裂、胸肋裂和额叶隆起。
组织病理学检查显示真皮浅层中有肿瘤细胞巢。这些巢的特征是基底样细胞增生，巢外围有栅栏状细胞核。肿瘤周围的基质有松散的粘液性改变和回缩伪影（图 1D）。这种表现在 NBCC 和基底样滤泡错构瘤 (BFH) 中都可以看到。回缩伪影的存在有利于 NBCC；然而，bcl-2 的免疫染色模式仅为局部细胞染色，而不是弥漫模式（图 1E），这更符合 BFH [6]。
由于组织学不明确，且 BFH 和 NBCC 均可见掌跖凹陷，因此需要进行分子遗传学研究来区分这两种疾病。为此，扩增基因组 DNA，并对 PTCH1 基因的整个编码区和外显子-内含子边界进行测序，如前所述 [7]。简而言之，使用特异性引物 (5 μM)、dNTP (5 mM)、PCR 缓冲液 10× 和一单位 Expand LongTaq 聚合酶 (Roche) 从 100 至 200 ng DNA 扩增 PTCH1 序列。使用 Qiagen 纯化试剂盒纯化聚合酶链式反应 (PCR) 产物，然后使用 DNA 7500 芯片在毛细管电泳生物分析仪上进行评估。使用之前描述的正向和反向引物在 ABI 3130xI 基因分析仪上对纯化的 PCR 产物进行测序 [7]。对整个 PTCH1 基因进行测序后，我们在密码子 431 中检测到一个单核苷酸缺失 (c.1291delC)，这导致翻译在残基 431 处过早终止（图 1F）。由于 PTCH1 编码 1447 个氨基酸的跨膜糖蛋白，预计在密码子 431 处发现

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