一种可能的新综合征，与前所未有的家族性心手综合征有关：一例病例报告
抽象的
垂体催乳素瘤和产生醛固酮的肾上腺腺瘤并存的情况极为罕见。据我们所知，与心手综合征相关的双内分泌肿瘤此前尚未见报道。
一名 21 岁的日本女性出现溢乳和视力下降。计算机断层扫描显示一个大的垂体腺瘤，血清催乳素水平升高。她还表现出轻度高血压（136/90 mmHg），伴有低钾血症。血浆醛固酮浓度升高。计算机断层扫描显示右肾上腺有肿块。尽管进行了广泛的影像学检查，但未发现其他肿瘤。体格检查和放射学检查显示手和脚的骨骼畸形，包括四肢第一指发育不全。超声心动图显示房间隔缺损。在我们患者的父亲身上发现了类似的手指和心脏异常，并临床诊断为遗传性心手综合征。
任何已证实的心手综合征都不能完全与该家族的表现型相容。她的父亲没有明显的内分泌肿瘤，这意味着遗传的父母决定了该疾病的不同表现型：心手综合征伴有来自父亲的多种内分泌肿瘤，或没有来自母亲的内分泌肿瘤。这表明导致该疾病的基因可能受到组织特异性印迹控制。
介绍
多发性内分泌肿瘤 (MEN) 综合征的特征是单个患者体内发生涉及两个或多个内分泌腺的肿瘤。MEN 有两种主要类型：1 型和 2 型。MEN1 的特征是甲状旁腺肿瘤、胰岛细胞肿瘤和垂体前叶肿瘤同时发生。MEN2 描述了髓样甲状腺癌、嗜铬细胞瘤和甲状旁腺肿瘤的关联。MEN1 是由 MEN1 基因突变引起的，而 MEN2 是由 RET 基因突变引起的 [1]。
心手综合征是一大类疾病 [2]。最常见的形式是 Holt-Oram 综合征 (HOS；MIM 编号 142900)，由位于 12q24.1 染色体上的 TBX5 基因的功能丧失突变引起（心手综合征 I）[3]。诊断依据是骨骼异常（具有前轴放射状射线分布）以及心脏畸形，通常包括心房和/或室间隔缺损以及动室结功能障碍。骨骼畸形仅限于上肢。其他形式的心手综合征已被描述 [4–8]。
病例介绍
一名 21 岁的日本女性因溢乳和左眼视力下降来我们诊所就诊。她是一个足月婴儿，在一次无并发症的妊娠后出生。17 岁时检测到心脏杂音。她身高 165 厘米，体重 52 公斤。体格检查和放射学检查显示手脚骨骼畸形，包括四肢第一指发育不全（图 1a、b）。观察到对称性指骨发育不全。超声心动图显示房间隔缺损，没有心电图传导障碍的证据（图 1c）。没有其他临床或放射学异常。在我们患者的父亲身上检测到了类似的手指和心脏异常（图 1d、e），并进行了遗传性心手综合征的临床诊断。然而，没有确定的心手综合征与我们患者的表型完全相符。
图 1
患者的表型。(a) 患者双手和双脚的照片。(b) 患者双手和双脚的 X 光片。(c) 患者的超声心动图。(d) 其父亲双手和双脚的 X 光片。(e) 其父亲的超声心动图。请注意，患者和其父亲的第一指均对称发育不全。星号 (*) 表示 ASD。RA，右心房。LA，光心房。
血清催乳素浓度升高（1751 ng/mL；正常值为 1.4 至 14.6），计算机断层扫描 (CT) 上可见大型垂体腺瘤。我们的患者接受了经蝶窦手术，切除了约 50% 的催乳素分泌肿瘤（催乳素瘤）。然而，溢乳和高催乳素血症（200 ng/mL）仍然存在。溴隐亭治疗可改善这些异常。
本例患者还表现出 1 期高血压（JNC 7，136/90 mmHg），并伴有低钾血症（血清钾，2.6 mEq/L）。血浆醛固酮浓度升高（738.4 pg/mL；正常范围，20.0 至 130.0），血浆肾素浓度降低（小于 2.0 pg/mL；正常范围，2.5 至 21.4）。CT 显示右肾上腺有肿块。切除肿瘤后，组织学诊断为肾上腺皮质腺瘤。高血压、低钾血症和低肾素性高醛固酮血症均在切除后消失，并诊断为产生醛固酮的腺瘤。尽管进行了广泛的影像学检查，但未发现其他肿瘤。催乳素瘤和产生醛固酮的腺瘤的组合不符合任何已知的多发性内分泌肿瘤综合征。
除下肢异常外，本文描述的个体与 HOS 表型非常相似。考虑到存在连续基因综合征的可能性，我们对患者进行了 TBX5 基因突变分析。通过中期染色体分析，她的核型为 46,XX（正常女性），外周淋巴细胞中前中期 12 号染色体的 G 显带也正常。接下来，我们分析了淋巴母细胞 (LBC) 中 TBX5 基因的转录本。在我们的患者和正常受试者中，仅表达​​了一种新的 TBX5mRNA 剪接变体，该变体省略了外显子 2（DDBJ 接入号 AB051068）；对我们患者 LBC 中的 TBX5cDNA 进行直接测序未发现突变。由于使用内含子 2 的多态性标记 (D12S1646) 确定 12q24.1 上没有等位基因丢失，因此不太可能发生完全基因缺失。这些不同的发现强烈反驳了 TBX5 基因突变的说法。
尽管目前尚无关于在患有催乳素瘤和醛固酮腺瘤的患者中发现MEN1突变的报道，但这种罕见的肿瘤组合可能发生在MEN1患者中。但突变分析表明MEN1基因没有突变。她拥有PYGM和D11S4946两个多态性标记等位基因，MEN1位点上没有杂合性缺失。
结论
我们报告了一例女性患者，该患者患有双内分泌肿瘤（催乳素瘤和醛固酮腺瘤），并伴有家族性心手综合征。催乳素瘤和醛固酮腺瘤的组合很少见 [9]。我们在 TBX5 和 MEN1 基因中未发现突变。这些发现表明，该家族的双内分泌肿瘤、房间隔缺损和

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