罕见原发性肝神经内分泌肿瘤腹腔镜切除术：一例病例报告
抽象的
原发性肝神经内分泌肿瘤 (PHNET) 是一种罕见的肝肿瘤，在常规影像学研究中很难将其与常见的肝脏恶性肿瘤区分开来。
我们描述了一名 60 岁印度男性患者的病例，该患者术前被初步诊断为肝细胞癌 (HCC)。然而，通过组织病理学和免疫组织化学评估，最终确诊为 II 级神经内分泌肿瘤 (NET)，分化程度中等。手术切除采用微创方法，术后过程良好，住院时间短。术后一个月奥曲肽扫描显示肿瘤没有肝外原发来源。
PHNET 是一种罕见疾病，除长期随访以排除其他原发病源外，多种检查（包括影像学、血清学、内窥镜系列和组织病理学发现）对于 PHNET 的最终诊断至关重要。手术切除是 PHNET 的主要治疗方法。
由于没有原发性肝病，我们应扩大可能的鉴别诊断。腹腔镜手术切除 PHNET 可带来良好的结果。
介绍
神经内分泌肿瘤并不常见，最初来源于广泛分布于全身的神经内分泌细胞。理论上，肿瘤可出现在身体的不同部位。然而，超过 50% 的此类肿瘤来自胃肠道或 30% 的支气管肺动脉。其他罕见部位包括胰腺（2.5%）、生殖系统（1%）、胆道（1%）和其他部位 [1,2]。
1958 年，Edmondson 报道了首例肝原发性神经内分泌肿瘤 [3]。肝脏是神经内分泌肿瘤转移最常见的部位。作为原发性肝神经内分泌肿瘤，它极为罕见，仅占所有神经内分泌肿瘤的 0.3%，占所有恶性肝肿瘤的 0.28% 至 0.46% [4,5]。
医学英文文献中报道了约 200 例病例 [2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17]。病例稀少、肿瘤表现不具特异性以及放射学表现与常见肝脏恶性肿瘤相似，导致误诊为其他肝脏病变，如肝细胞癌、胆管癌或肝转移 [18]。此外，PHNET 与其他胃肠胰腺 NET 具有共同的组织病理学特征。因此，严格排除其他 NET 的肝转移对于准确诊断 PHNET 至关重要 [3,12]。
这里我们报告了一例罕见的 PHNET 病例，在切除术前最初怀疑是 HCC。
病例介绍
一名 60 岁的印度男性，有高血压和高尿酸血症病史；最初因阻塞性黄疸的临床和实验室表现来我院就诊，为此他接受了 ERCP（内镜逆行胰胆管造影术）、括约肌切开术和胆总管 (CBD) 支架治疗远端 CBD 狭窄并进行了活检。组织病理学评估显示没有高度发育不良或恶性细胞。
该患者既往的手术史（包括未接受过阑尾切除术）、病史、家族史、社会心理史或遗传史中没有其他阳性发现。
诊断影像学检查显示肝右叶偶然存在外生性肿块（第 VI 段），CT 扫描结果清晰，位于第 VI 段，大小为 4 厘米（前后）、3 厘米（宽）、3.5 厘米（高）。肿块与肝实质相比呈等密度至低密度，中央有一个低密度区，主要表示破裂。未见钙化或出血的证据。肿块导致肝包膜轮廓隆起，向下延伸至相邻的脂肪层。然而，静脉注射造影剂后，肿块和右肾之间有一个清晰的脂肪平面。肿块在动脉期和静脉期增强（图 1A、B），在延迟期消退（图 1C）。临床上高度怀疑为高分化肝细胞癌（图 1）。
腹部和骨盆的计算机断层扫描（带造影剂）；a动脉期、b静脉期、c延迟期（左侧轴向视图，右侧冠状视图）。肿块位于右肝叶第 VI 段，导致肝包膜下方轮廓隆起，肿块和右肾之间有清晰的脂肪平面，动脉期和静脉期（A、B）增强，延迟期（C）消退
PET CT 扫描用于系统分期，未显示肿瘤转移或其他原发部位的证据（图 2）。此外，右肝肿块的代谢活性比邻近肝实质更小，尤其是其中心，SUVmax2.8（邻近正常肝实质的 SUVmax = 4.27）。在延迟研究中，正常肝实质的 FDG 摄取已降低至 SUVmax3.8。肝脏局灶性病变显示活性轻度增加，达到 SUV max 2.98 代谢活性，与增强 CT 显示的 LI-RADS 5 病变相关。根据肝脏影像报告和数据系统（LI-RADS® 2017 版），整个图片表明可能是高分化肝细胞癌 LR-4。
图 2
F18 FDG 正电子发射断层扫描-计算机断层扫描图像，显示冠状肝融合（左侧）、轴向融合（右侧）。右肝叶可见单个低代谢肝病灶（4 × 3 × 3.5 cm3）。其他器官未发现高代谢病灶
对肝脏病变进行了经皮CT引导下的真切活检，以进行组织病理学评估，不幸的是，评估结果无法确认，并显示腺体扭曲和周围纤维化。
因此，患者接受了腹腔镜非解剖性肿瘤切除术（带边缘）。肿瘤可通过腹腔镜进入，右肝表面下有外生部分（图 3）。切除术中使用了单极和超声波密封剂装置。这些电动装置实现了良好的止血效果。通过在手术床上应用止血冲雪产品来确保止血效果。术后第二天，患者出院前插入并拔除一根引流管。
图 3
显示位于头侧回缩肝脏下表面的肿瘤外生部分（a），采用 8 字形丝线缝合，深入肿瘤以辅助反向牵引（b）
细胞病理学检查显示单个灰褐色碎片，尺寸为 4.5 × 3 × 3.5 cm3，切面呈灰白色，内容物为出血性。它与导管周围浸润物混合形成，没有神经周围或淋巴管侵犯（图 4）。IHC 染色显示肿瘤细胞对 CK（Ventana 克隆 AE1/AE3）、突触素（Ventana 克隆 SP11）、CD56（Ventana 克隆 MRQ-42）、CK19（Dako 克隆 RCK108）、EMA（Dako 克隆 E29）呈阳性。对肝细胞（Dako 克隆 OCH1E5）、CK7（Ventana 克隆 SP52）、CK20（Ventana 克隆 SP33）、CEA（Dako 克隆单克隆/II-7）、嗜铬粒蛋白 A（Ventana 克隆 LK2H10）、GATA-3（Ventana 克隆 L5-823）呈阴性。 Ki67 增殖指数（Dako 克隆 MIB-1）为 5%。图片与神经内分泌肿瘤、2 级、中度分化、T1aNxMx 相符。
图 4
肿瘤 H&E 显微镜照片显示肿瘤细胞排列成实体巢，细胞异形性强，大小不一，有丝分裂率多，细胞核大、圆或椭圆，染色质细小、颗粒状，侧卧，神经内分泌肿瘤浸润肝实质。放大倍数：D=×40 (a)、×100 (b)、×200 (c)、×400 (d)
进行了上下消化道内镜检查，未发现可疑病变。术后 3、6 个月检查血清嗜铬粒蛋白水平，均在正常范围内。6 个月奥曲肽扫描未发现其他肝内或肝外病变。然而，患者在 6 个月的随访后没有任何不适。
讨论
NET 源自神经内分泌系统中的细胞，因此在不同的身体系统中被发现。尽管如此，PHNET 的发病机制及其起源尚不明确 [10]。由于治疗策略很大程度上取决于对 PHNET 发生方式的了解，因此有几种假说解释了它们的起源。这些假说认为 PHNET 源自分化为神经内分泌细胞的恶性肝干细胞、肝内异位肾上腺或胰腺组织或肝内胆管上皮 [10,15]。胆管上皮起源的理论假说似乎更容易接受，因为胆管上皮含有亲银细胞（神经内分泌细胞），而胆道系统的慢性炎症可能导致肠细胞化生，而肠细胞又可能增殖为 NET [15,19]。
PHNET 的临床表现与其他 NET 不同。它们通常是偶然发现的，因为它们通常表现为内分泌无活性的肝肿块。在我们介绍的病例中，PHNET 无症状。虽然最初的表现是阻塞性黄疸的症状，但肿瘤的大小和位置不会引起导致这种表现的压力效应。此外，远端 CBD 的伴随良性狭窄清楚地解释了 CBD 支架置入后缓解的阻塞性黄疸的表现。
仅 5% 的肝 NET 表现为经典的类癌综合征，伴有潮红、腹泻和腹痛，并且大多数是转移性肝 NET[3,20]。
虽然 PHNET 没有明显的类癌综合征相关症状，但患者表现出非特异性和不明确的临床表现症状，例如不明确的腹痛、腹胀、上腹部不适、食欲不振、疲劳、黄疸、体重减轻以及右上腹可触及的肿块，这些症状通常随着肿瘤的增大而出现。在许多情况下，肿瘤是在因其他原因进行检查时偶然发现的。因此，PHNET 的早期发现通常很困难 [11,16]。
尽管放射影像学技术取得了进展，但目前的技术无法在术前做出诊断 [15,19]。此外，由于这些病变在 CT 或 MRI 成像研究中没有表现出特异性特征，与 HCC 不同，HCC 具有典型的放射学模式，即动脉明显增强，伴有特征性门脉和延迟相消退，因此不能像 PHNET 缺乏特异性放射学特征那样混淆 [5,8,11,13]。
在本报告病例中，由于放射学特征相似，术前 CT 扫描将肿瘤误诊为 HCC。PET/CT 扫描研究也出现了类似情况。
PET-CT扫描的作用是排除肝外病变[4,13]。然而，PET-CT扫描显示病变部位密度较低，动脉期造影增强，因此无法给出诊断结论。
由于 NET 中存在生长抑素受体，与 CT 扫描和/或 MRI 相比，奥曲肽闪烁显像在确认原发性和远处转移性类癌方面非常有效，敏感性为 90%，特异性高达 83% [18]。随访中的预后测试主要通过测量嗜铬粒蛋白 A (CgA) 血浆水平和奥曲肽扫描进行。这种高度诊断性的方式不能用于 PHNET，因为切除后的组织病理学研究发现这种肿瘤与经典类癌综合征相比表现得非常安静，因此无法诊断。
胃肠道和肝脏肿瘤的常见肿瘤标志物，如甲胎蛋白 (AFP)、癌胚抗原 (CEA) 和 CA19-9，通常为阴性 [10,11,15]。只有血清嗜铬粒蛋白 A 可用作诊断和跟踪 NET 的标志物 [15,18,25]。
本病例肿瘤标志物（AFP、CEA、CA19-9）均在正常范围，术后血清CgA正常，术后6个月奥曲肽扫描未发现其他原发肿瘤，术前穿刺活检结果不明确，手术切除后才确诊。
虽然肝 NET 的确诊主要取决于病理学和免疫组织化学，但术前针刺活检的准确性仍然存在疑问，因为肝 NET 容易与其他肝脏肿瘤（尤其是 HCC 和 CCC）混淆 [11,15]。例如，在 Prosser 的组织病理学研究 [21] 中，23 例确诊的肝 NET 的术前活检中有 9 例（39%）被误诊为 HCC 或腺癌。因此，术前针刺活检并不能确诊。组织病理学和免疫组织化学无法区分 PHNET 和肝脏转移性 NET。因此，需要采用 CT、MRI、奥曲肽扫描、PET、胃肠内镜系列和长期随访等其他方式来对 PHNET 做出最终诊断。
肝 NET 的病理特征在宏观图像中通常表现为灰黄色、边界清晰的病变，伴有多处不规则出血区，但偶尔伴有囊性成分 [15,23]。在显微镜下，肿瘤表现出独特的细胞生长模式，即岛状、嵌套状、小梁状或混合状 [14,15]。
肿瘤标志物的免疫生物学研究通常显示神经元特异性烯醇化酶（74.1-90％）、CgA（66.7-95％）、突触蛋白（48.9-91.7％）以及CD56和细胞角蛋白的阳性[14,15,23]。
2019 年 8 月发布了最新的胃肠道和肝胰胆器官神经内分泌肿瘤 (NEN) 世界卫生组织分类和分级 [22]，根据分化程度将神经内分泌肿瘤分为高分化肿瘤和低分化癌。然后，根据有丝分裂率和 ki-67 指数，将低分化癌细分为低级别 (1)、中级别 (2) 和高级别 (3)。对于由

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