一名患有自闭症谱系障碍和癫痫的儿科患者使用大麻素提取物作为补充疗法：病例报告
抽象的
自闭症谱系障碍的药物治疗通常耐受性较差，传统上针对相关疾病，对核心社交缺陷的益处有限。我们描述了一种基于大麻二酚的提取物的新用途，它偶然改善了自闭症谱系障碍患者的核心社交缺陷和整体功能，剂量低于之前报道的自闭症谱系障碍的剂量。
一名 15 岁南非裔男孩的父母咨询了一位医用大麻医生，希望他试用大麻提取物来代替癫痫药物。这名男孩患有自闭症谱系障碍、选择性缄默症、焦虑症和可控性癫痫，他试用的大麻提取物剂量非常低，结果他的行为症状和核心社交缺陷得到了意想不到的积极影响。
本病例报告提供了证据，表明以大麻二酚提取物形式存在的植物大麻素剂量低于之前报道的剂量可能有助于改善自闭症谱系障碍相关的行为症状、核心社交沟通能力以及并发焦虑、睡眠困难和体重控制。需要进一步研究以阐明大麻二酚提取物对自闭症谱系障碍患者的临床作用和潜在生物学作用机制。
背景
自闭症谱系障碍 (ASD) 是一种神经发育障碍，其特征是两个主要方面存在缺陷：限制性、重复性的行为、兴趣或活动模式；以及社交沟通和互动缺陷 [1,2]。ASD 与注意力缺陷多动障碍、焦虑、胃肠道紊乱、运动障碍和癫痫等并发症的发生率较高有关。症状出现在儿童早期，严重程度各不相同，导致广泛的临床表现 [2]。
ASD 的发病机制尚不完全清楚 [3]。鉴于其复杂性和临床表现的多样性，人们认为 ASD 的病因是遗传、表观遗传、神经生物学、饮食和其他环境因素的结合 [4]。数百个基因（NLGN、SHANK3、ZNF8034A 和 UNC13A）[5,6] 与 ASD 有关，其中大多数与神经系统的发育密切相关 [1]。
有无数理论试图解释自闭症的发生 [1,3,7]，尽管最被接受的两种理论是突触传递受损和神经连接中断。内源性大麻素系统 (ECS) 作为自闭症的潜在诱因引起了广泛关注，因为 ECS 的发展对于通过抑制突触前神经元释放神经递质来调节突触功能至关重要 [1]。
自闭症的治疗需要个性化的综合治疗。非精神药物干预（例如认知行为疗法）可以改变破坏性行为并改善社交沟通技巧，并取得不同程度的成功。传统精神药物针对特定的自闭症核心行为（例如重复行为）和相关行为（例如多动、攻击性、焦虑和睡眠障碍），但不能治疗核心社交沟通缺陷 [8,9]。众所周知，这些药物的副作用很大。例如，阿立哌唑和利培酮是美国食品药品管理局 (FDA) 批准用于治疗自闭症患者易怒和躁动的仅有的两种药物，它们经常导致嗜睡、食欲增加和体重增加 [10]。目前还没有其他药物被批准用于治疗自闭症的行为和/或核心症状。这些传统治疗方法面临的挑战包括获取障碍（经济、地理）、疗效不佳和不良副作用，这导致许多家庭寻求补充和替代医学 (CAM) 来增强或替代标准疗法 [8]。目前在 ASD 中（事实上，在更广泛的医学界）正在探索的最新 CAM 选项之一是大麻素：例如，基于大麻二酚的提取物 (CBE)，它是从大麻植物中提取的，富含大麻二酚 (CBD) [11]。
由于自闭症的表现形式千差万别，因此对这些患者的随访也必须因人而异。目前没有经过验证的问卷可以准确评估临床进展，因此，对相关行为和核心症状进行客观的临床评估具有挑战性。尽管如此，仍有一些工具可用于描述自闭症患者的整体功能，例如成人版自闭症谱系商数 (AQ) [3]。
世界卫生组织表示，由于越来越多的证据表明 CBD 具有药用价值，因此不应将其列入国际药物管制公约 [12,13]。医疗保健提供者必须了解大麻素与人体相互作用的细节，以及可用于医疗用途的不同形式的大麻素（例如合成大麻素、植物大麻素）[1]。Delta-9-四氢大麻酚 (THC) 和 CBD 是最著名和研究最多的植物大麻素。THC 与大麻的精神活性作用有关，导致潜在的不良副作用（头晕、焦虑、偏执、依赖、认知障碍等）。相比之下，CBD 的精神活性极小，在常用剂量下不会造成损害或致醉（例如，在大多数难治性癫痫研究中提到的 ≥ 20 mg/kg CBD）[1,8,10,11]。
大量研究分析了高剂量 CBD 提取物（每剂约 20 mg/kg 体重）在难治性癫痫治疗中的应用 [14,15]。据报道，CBD 的效果与剂量有关（例如，> 160 mg/天会产生镇静作用，较低剂量则与觉醒增加有关）[16]。一些病例报告和观察性研究表明，低剂量 CBD 对治疗 ASD 行为症状是安全有效的 [11,17,18]。在一项前瞻性研究中，188 名 ASD 患者接受了低剂量至中等剂量的植物大麻素治疗（从每天三次 15 mg CBD 到每天三次 300 mg CBD），大多数患者服用 1:20 CBE：30% CBD 和 1.5% THC [19]。这项研究发现，大麻耐受性良好、安全，并且能有效缓解某些 ASD 症状。需要进行更多研究来评估 CBD 的长期影响，以及最佳剂量、配方、给药方法等，以最大限度地提高安全性和有效性。
本病例报告描述了一名患有自闭症、癫痫、焦虑、失眠和社交障碍的儿科超重患者的临床表现，与已经研究的剂量相比，该患者使用更低剂量的 CBE（每天两次，每次 4 毫克 CBD 和 0.2 毫克 THC）即可获得临床益处 [19]。
病例介绍
一名 15 岁的南非裔男孩，自幼年起就长期存在社交和沟通障碍，包括难以正确使用面部表情、眼神交流和手势来调节社交互动（见图 1 中的患者时间线）。他有建立和维持人际关系的困难，尽管他能够建立一些友谊。他的母亲指出，他从 3 岁起就患有选择性缄默症。他有固定的兴趣领域和一些仪式化的行为，经评估，这些行为低于强迫症的诊断门槛。2016 年，不列颠哥伦比亚省 (BC) 的一个专门组织——内陆健康儿童评估网络 (IHCAN) 正式诊断他患有 ASD，并有自闭症诊断访谈修订版 (ADI-R) 和自闭症诊断观察表 2 (ADOS-2) 的支持证据。他在学业上表现良好，没有认知问题。有时他会对他的母亲和其他亲戚表现出攻击性行为。
图 1
患者的时间线描绘了重要日期和事件。ACH阿尔伯塔省儿童医院、ADI-R自闭症诊断访谈 - 修订版、ADOS-2自闭症诊断观察表 2、ASD自闭症谱系障碍、AQ自闭症谱系商数（成人）、BC不列颠哥伦比亚省、BMI体重指数（采用杜波依斯方法计算）、CBD大麻二酚、CBE大麻二酚提取物、CSHQ儿童睡眠习惯问卷（缩写）、CYMH儿童和青少年心理健康、IHCAN内陆健康儿童评估网络、OC强迫症、THC delta-9-四氢大麻酚、胃部不适胃肠道副作用、VAS视觉模拟量表、VPA丙戊酸。总体焦虑、社交焦虑、攻击性和易怒性的 VAS 严重程度，0 = 最不严重，10 = 最严重。 VAS 表示健谈程度，0 = 安静，10 = 非常健谈。VAS 表示专注力，0 = 不专注，10 = 专注
他在 7 岁时在 BC 省的一家急诊室被诊断为患有以局灶性癫痫为特征的癫痫，随后在阿尔伯塔省儿童医院 (ACH) 接受了儿科医生和儿科神经科医生的治疗。最初医生给他开了卡马西平治疗癫痫，由于副作用（胃部不适）于 2015 年停药，随后又给他开了氯巴占（因有自杀意念于 2016 年停药）和丙戊酸 (VPA)（因脱发、震颤和反流于 2017 年停药）。后者还导致体重在 1 年内显著增加约 13 公斤，因此用杜波依斯方法计算出的体重指数 (BMI) 为 25.5 公斤/平方米。目前，他正在服用拉莫三嗪治疗癫痫发作，服用劳拉西泮治疗突破性癫痫发作，服用褪黑激素治疗失眠，服用核黄素、雷尼替丁、镁，并口服 0.2 毫升 CBE（4 毫克 CBD 和 0.1 毫克，每天两次）。他没有尝试过任何针对行为症状的治疗，但他的母亲提到，医生也给他开了 VPA 和拉莫三嗪，以改善情绪。
他目前正在 BC 省儿童和青少年心理健康 (CYMH) 诊所接受心理治疗，该省的精神科医生诊断他患有选择性缄默症和焦虑症。自 2016 年以来，他还出现睡眠困难。他的围产期病史无前例。他足月妊娠出生，除了因巨大儿 (> 4000 克) 和大头畸形（他的母亲不记得测量结果）而需要剖腹产以及随后因新生儿黄疸住院外，其他情况均顺利。没有怀疑任何遗传综合症；从未进行过基因检测。他达到了同龄人预期的神经发育里程碑。他的母亲和祖母有抑郁和焦虑病史。还有其他饮食失调和酗酒的家族史，但没有遗传综合症史。
2017 年年中，他的父母咨询了 Caleo Health 的一位医用大麻医师，以评估大麻类药物作为癫痫辅助或替代疗法的适用性。当时，体格检查和实验室检查结果均正常。神经系统检查无异常；精神状态 — 清醒、警觉、合作；脑神经 — 正常；运动 — 正常张力、体积、强度，以及上、下肢、近端和远端的反射，深腱反射 2+ 对称。皮肤检查无异常，没有色素减退性斑块、咖啡牛奶斑、神经纤维瘤或腋窝雀斑。2016 年进行的长期（48 小时）脑电图未记录任何致痫电位；磁共振成像 (MRI) 显示颅内无异常，头部计算机断层扫描 (CT) 扫描正常（2015 年）。 2017 年年中做的实验室检查结果正常：全血细胞计数和分类计数、维生素 B12、肌酐、钠、钾、钙、镁、总胆红素、白蛋白、碱性磷酸酶、天冬氨酸氨基转移酶、γ-谷氨酰转移酶、丙氨酸氨基转移酶和三酰甘油脂肪酶。由于开始吃素，他的铁蛋白水平较低（11 μg/L），但血红蛋白正常（159 g/L），家庭医生对此进行了跟踪。
6 个月内他没有出现过临床癫痫发作（最后一次癫痫发作是在 2017 年 3 月）。开始 CBE 时的药物包括：拉莫三嗪 200 mg，每日两次用于治疗癫痫发作，劳拉西泮 1 mg，舌下 (SL)/颊含，必要时，偶尔用于治疗癫痫发作，褪黑激素 6 mg 用于入睡，核黄素 400 mg，口服，每日一次，镁 1 片，口服，每日一次，雷尼替丁 150 mg，每日两次。当被问及视觉模拟量表 (VAS) 上的症状严重程度（0 = 最不严重，10 = 最严重）时，他的母亲报告的总体焦虑、社交焦虑、攻击性和易怒严重程度分别为 10/10、10/10、6/10 和 9/10。在社交场合，母亲报告了 VAS 中对健谈程度（0 = 安静，10 = 非常健谈）的评估，得分为 0/10。在注意力 VAS 中（0 = 不专注，10 = 非常专注），得分为 4/10。关于睡眠，母亲表示他大约睡了 5 到 6 个小时，入睡困难。在初步评估后，他的父母同意开始治疗，并开了 CBE（60 毫升瓶装 1:20 CBE - 0.001% THC 和 0.02% CBD），来自 CanniMed，配有橄榄油载体。他的父母被指示每天给孩子服用两次 0.1 毫升（2 毫克 CBD 和 0.1 毫克 THC），如果没有效果，则每次剂量增加 0.1 毫升（2 毫克 CBD 和 0.1 毫克 THC），每次剂量最多为 0.5 毫升（10 毫克 CBD 和 0.5 毫克 THC）。
2017 年 12 月，在接受 CBE 处方 3 个月后，他的母亲将剂量增加到每天两次 0.2 毫升（4 毫克 CBD 和 0.2 毫克 THC），因为家人注意到焦虑症状仅有轻微改善。2018 年 8 月，进行了一次医用大麻随访。在每天两次 0.2 毫升、持续近 9 个月的情况下，我们患者的家人报告称，他们各自的 VAS 评分总体和社交焦虑和易怒程度改善了 7 分，攻击性改善了 6 分。健谈程度提高了 4 分，注意力提高了 2 分。2020 年 2 月，进行了另一次医用大麻随访，相同剂量下仍然有积极效果。当要求母亲完成儿童睡眠习惯问卷 (CSHQ) 简略版时，她说孩子睡了 7 个小时，只是在自己的床上入睡困难，因为他不愿意上床睡觉。没有报告任何副作用（恶心/呕吐、腹泻、头痛、欣快感、兴奋、焦虑、惊恐发作、心悸、白天嗜睡或困倦）。实验室结果保持正常，低铁蛋白得到纠正。他开始与以前无法交谈的熟人（例如医生、社区成员）主动和回应对话。他变得更有动力和活力，开始了自己的素食饮食和锻炼计划，最终在开始 CBE 后减掉了 6.4 公斤，计算出的 BMI 为 21.33 公斤/平方米。他能够开始他的第一份兼职工作，帮助顾客并与他们互动。他被指示填写自我管理的成人 AQ，结果正常得分为 10，如表 1 所示。他的母亲说他现在也有女朋友了。最近，他的母亲开始让他戒掉 CBE 去旅行，并注意到他立即发生了变化。他变得更加易怒，更具攻击性。
在与神经科医生讨论后，家人决定停用拉莫三嗪，同时继续使用 CBE（每天两次，每次 0.2 毫升 - 4 毫克 CBD 和 0.2 毫克 THC）。不幸的是，癫痫复发，拉莫三嗪的剂量又调回每天两次，每次 200 毫克。
目前，我们的患者仍在服用上述药物以及低剂量的 CBE。他服用 CBE 1:20 比例、每天两次 0.2 毫升（4 毫克 CBD 和 0.2 毫克 THC）后，其行为症状、焦虑、睡眠和社交障碍得到了积极改善，并且没有报告任何副作用。
讨论
本案例证明了低于之前研究的 CBE 剂量对核心社交沟通和行为 ASD 症状的益处，以及同时发生的焦虑、睡眠失调和体重的改善，从而显着改善了我们患者及其家人的生活质量和日常功能。初始剂量 0.1 mL 每天两次（2 mg CBD 和 0.1 mg THC）时有部分反应，每天两次 0.2 mL（4 mg CBD 和 0.2 mg THC）时有显著反应。当以 0.1 mL 每天两次剂量（低剂量）服用 CBE 时，当停用常规抗癫痫药物（拉莫三嗪）时癫痫发作复发，重申此剂量的 CBE 没有任何显着的抗癫痫作用；在服用 0.2 mL 每天两次（4 mg CBD 和 0.2 mg THC）剂量的 CBE 时，拉莫三嗪不会停用。通常，控制癫痫发作需要显著更高的 CBD 剂量 (> 20 mg/kg/天) [14,15]。
症状改善发生在开始 CBE 治疗后的 6 个月内，在此期间没有添加新的或显著改变任何同时服用的药物或疗法，从而无法解释症状的改善。目前尚不清楚 CBE 是否直接以某种方式改变了核心 ASD 症状，或者 CBE 的影响是否继发于其对合并症（即焦虑和/或睡眠失调）的积极影响，这些合并症会产生或加剧潜在的 ASD 行为。我们还必须考虑到评估他的临床改善的方法存在局限性，因为 VAS 和 AQ 尚未经过验证。这些指标是默认选择的，因为目前没有经过验证的量表可以评估临床进展 [3]。在最初每天两次 0.1 mL（2 mg CBD 和 0.1 mg THC）的 CBE 剂量下，癫痫发作复发。除了在开始 CBE 之前癫痫发作得到很好的控制之外，在最初每天两次 0.1 毫升的 CBE 剂量下癫痫发作复发（此时症状已经开始改善）表明 ASD 症状的改善与癫痫控制的改善无关；单凭 CBD 的抗癫痫特性不太可能是导致该患者 ASD 症状改善的主要机制。
ECS 是一种独特的生物系统，存在于大多数身体组织中。它在发育早期的细胞过程中起着重要作用 [21]。ECS 是中枢神经系统的一个重要调节系统，可以调节神经传递和突触可塑性。它还参与情绪和社会功能以及认知 [1,21]。有证据表明，A

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