一系列儿科病例，涉及移植后淋巴增生性疾病的灾难性胃肠道并发症，发病率不断上升，与 2019 年冠状病毒病高度相关，死亡率较高，并呼吁尽早进行内镜检查以防止晚期致命后果
抽象的
移植后淋巴增生性疾病是移植后最严重的并发症之一，是由慢性免疫抑制环境下爱泼斯坦-巴尔病毒阳性 B 细胞不受控制的增殖引起的。作为全球最大的移植中心之一，我们观察到在 2019 冠状病毒病大流行期间，一年内出现胃肠道症状的移植后淋巴增生性疾病患者数量可能增加。关于 2019 冠状病毒病感染后免疫系统失调的信息有限，这可能导致爱泼斯坦-巴尔病毒在爱泼斯坦-巴尔病毒阳性 B 细胞中重新激活并导致移植后淋巴增生性疾病的发展。此外，文献中尚未就可在晚期和致命并发症发生之前帮助早期诊断伴有非特异性胃肠道表现的移植后淋巴增生性疾病的方法达成共识。
我们的病例系列包括五名伊朗（波斯）患者，三名女性（2 岁、2.5 岁和 5 岁）和两名男性（2 岁和 2.5 岁），他们在肝移植后患上了胃肠道移植后淋巴增生性疾病。我们所有的患者都采用相似的免疫抑制方案，并且具有相似的 Epstein-Barr 病毒血清学状态（移植时血清阴性，但在诊断出移植后淋巴增生性疾病时血清阳性）。四名患者的 2019 冠状病毒病聚合酶链反应检测呈阳性或在家族中有暴露。虽然我们所有的患者都表现出非特异性的胃肠道症状，但四名患者出现了晚期移植后淋巴增生性疾病并发症，例如肠穿孔和梗阻。所有五名患有胃肠道移植后淋巴增生性疾病的患者都接受了化疗，但只有两名存活下来并目前正在继续治疗。对于其中一名幸存的患者，及时进行内窥镜检查可以早期诊断出移植后淋巴增生性疾病，并取得更好的疗效。
由于我们 80% 的患者曾接触过冠状病毒，因此两者之间可能存在某种关系。此外，正如我们在一个病例中看到的那样，对出现胃肠道症状的免疫功能低下患者进行紧急内镜检查可以改善临床结果，因此应考虑将其用于移植后淋巴增生性疾病的早期诊断。
背景
移植后淋巴细胞增生性疾病 (PTLD) 是一类淋巴系统或浆细胞疾病，世界卫生组织 (WHO) 将其分为六类：(1)浆细胞增生性 PTLD，(2)传染性单核细胞增多症 PTLD，(3)红斑滤泡增生性 PTLD，(4)多形性 PTLD，(5)单形性 PTLD（B 细胞和 T 细胞/NK 细胞类型），以及 (6)经典霍奇金淋巴瘤 PTLD [1]。
PTLD 是接受移植手术并随后接受免疫抑制治疗的患者的一种严重并发症。其发生率在不同的实体器官移植中有所不同，这可能是由于免疫抑制治疗的严重程度和移植淋巴组织的数量所致 [2]。据我们所知，Starze 等人是第一批使用“PTLD”一词的研究人员 [3]。
PTLD 的危险因素包括免疫抑制持续时间及其程度、感染（尤其是 Epstein–Barr 病毒 (EBV)）、种族、受者年龄、同种异体移植类型和遗传因素 [4]。肝移植是儿科最常见的移植手术之一，肝移植后 PTLD 的发生率约为 5% [5,6]。
PTLD 有早期和晚期临床表现。发烧、腹泻和腹痛是常见的早期症状。胃肠道 (GI) 出血或穿孔是 PTLD 的晚期症状 [7,8]。我们有两名患者出现穿孔，这是 PTLD 中非常罕见的并发症，其中一名患者出现复发性穿孔。
肝移植后早期胃肠道 (GI) 表现作为 PTLD 首发症状的发生率在不同研究中有所不同。例如，在 Barışet al. 进行的一项原始研究中，报告称在 18 年间接受肝移植的 236 名患者中，有 8 名患者被诊断出患有 PTLD，其中只有 2 名出现 GI 表现。同样，在我们研究所 Eshraghianet al. 进行的一项为期 13 年的横断面研究中，在 40 名 PTLD 患者中，有 15 名出现腹痛，5 名出现腹泻 [9,10]。在本病例系列中，我们观察到出现 GI 表现的 PTLD 病例数量明显增加，1 年内发生了 5 例此类病例。
病例介绍
本病例报告包括 5 例肝移植后 PTLD 病例，入院时有发烧、腹泻和腹痛症状。表 1 列出了重要的人口统计学、临床和实验室数据。此外，图 1 还显示了病例 4 的结肠镜检查图像、病例 3 的内窥镜检查图像和病例 2 的病理图像。所有五名患者的父母均书面同意发表本病例系列。
图 1
A病例4结肠镜检查图片。B病例3内镜检查图片。C病例2淋巴结活检显示淋巴瘤细胞弥漫浸润，且均为CD20阳性。D病例2小肠活检显示非典型淋巴细胞弥漫浸润，且均为CD20阳性
一名 2.5 岁的伊朗（波斯）女孩因腹痛和轻微发烧被转诊至我院。她 7 个月大时因胆道闭锁而接受肝移植，且无恶性肿瘤家族史。体格检查时观察到腹部紧张，实验室检查结果表明白细胞减少和 COVID-19 检测呈阳性。超声检查显示腹腔内有大量游离液体，腹部 X 光显示膈下有空气，支持肠穿孔。因此，她接受了腹部探查性剖腹手术，期间发现 1 升腹水和胆汁，以及 Roux-en-Y 吻合口部位小肠多发穿孔。小肠活检和免疫组织化学 (IHC) 证实 PTLD（IHC 对 LCA、PAX-5 和 BCL-2 呈阳性）。不久后，患者再次出现相同症状，并被诊断为肠穿孔。腹腔液培养发现不动杆菌，病情复杂化，随后出现急性肾损伤，生命体征不稳定，可能为脓毒症休克。尽管患者病情危急，且对是否开始PTLD化疗意见不一，但还是开始化疗。然而，化疗期间，患者癫痫发作，导致外周血氧饱和度下降，最终因脓毒症并发症去世。
一名 2 岁的伊朗（波斯）女孩因发烧、腹泻和双血细胞减少症被转诊到我们中心。她有因胆道闭锁而接受肝移植的病史，并且已知对鸡蛋过敏。患者没有任何恶性肿瘤的阳性家族史。体格检查发现颈部淋巴结肿大，因此进行切除活检并报告 CD20 阳性的淋巴瘤细胞弥漫浸润。进一步的检查，例如骨髓抽吸、流式细胞术和 IHC，证实了 PTLD（CD20、CD3、CD30、CD34 和 PAX-5）的诊断。因此，为她开始适当的化疗方案。然而，3 个月后，她出现呕血和血性腹泻，同时腹部 X 光片上存在多个气液平面。因此，她进行了紧急手术，并从小肠中取出多个活检样本，结果显示异型淋巴细胞弥漫浸润，且均为 CD20 阳性。不幸的是，她因 PTLD 并发症去世。
一名 2 岁的伊朗（波斯）男孩因长期间歇性发热 3 个月和入院前腹泻数天而入院。他有胆道闭锁导致肝硬化的病史，在被诊断为 PTLD 前约 16 个月接受了肝移植。此外，他曾因 COVID-19 和儿童多系统炎症综合征 (MIS-C) 入院。患者家族中没有恶性肿瘤病史。他最近的他克莫司水平记录为 40 ng/ml。在本次入院期间，他出现了血性腹泻，促使进行结肠镜检查。结肠镜检查显示横结肠和乙状结肠有两个大的火山状清洁底部溃疡。进行了活检，病理学结果显示 PTLD（IHC 上 CD20、CD3、Ki-67 和 PAX-5 阳性）。我们为他制定了适当的化疗方案。结肠镜检查及时诊断出PTLD，从而可以进行早期干预和管理。
一名 3.5 岁的伊朗（波斯）男孩因腹痛和腹泻来我院就诊。入院前 6 个月，他因进行性家族性肝内胆汁淤积症 (PFIC) 而接受肝移植。患者没有恶性肿瘤家族史。为了调查其慢性腹泻的原因，对粪便样本进行了不同的寄生虫检查，结果为阴性。内窥镜检查显示十二指肠内有数个小火山状溃疡。肠活检的病理学和免疫组织化学检测证实为高级别单形性 PTLD，B 细胞型。骨髓穿刺和活检未发现白血病或淋巴瘤的流式细胞术证据。开始进行适当的化疗方案，但不幸的是，几周后他因 PTLD 并发症和化疗治疗而死亡。
一名 5 岁的伊朗（波斯）女孩因右下腹痛和直肠出血转诊至我院。此次入院前 5 个月，她因 Crigler-Najjar 综合征接受了肝移植。在诊断为 PTLD 前一个月，她也有因腹痛和呕吐入院的病史，当时超声检查和腹部 X 光检查均正常。然而，她没有恶性肿瘤家族史。当时，她的他克莫司血清水平为 27 ng/Ml，这导致他克莫司剂量降低。在此入院过程中，尽管超声检查、腹部 X 光和内窥镜检查结果正常，并且他克莫司水平降低至 20 ng/Ml，但腹部计算机断层扫描 (CT) 扫描显示穿孔。结果，进行了紧急手术，在小肠中发现五个不同的穿孔部位并进行了活检。病理学和 IHC 证实了 PTLD 诊断（LCA、CD20、PAX-5、EBV、CMV 和 CD79 阳性）。她目前正在接受化疗治疗（附加文件 1）。
PTLD 是儿童移植后并发症中最严重的一种，会导致接受肝移植的儿童患病率和死亡率显著上升。据文献报道，接受肝移植的儿童中 PTLD 的发病率高达 15% [7]。尽管近年来 PTLD 的发病率有所下降（这可能是由于首选较低的他克莫司血清水平、对 PTLD 体征和症状的认识不断提高以及密切监测接受者的 EBV 状态 [11,12,13]），但我们中心去年的 PTLD 病例数有所增加。此外，儿科 PTLD 的平均死亡率为 18–42% [6,14]。然而，我们的五名患者中有三人死亡，高于预期死亡率。
本病例系列报告了 5 例出现胃肠道症状的 PTLD 病例，与我们中心先前的研究以及其他中心的报告相比，这一数量有所增加。例如，2004 年至 2015 年期间，在设拉子移植中心接受肝移植的患者中进行的一项最广泛的横断面调查报告了 40 例儿科 PTLD 病例，发病率为 6.25%，这与其他研究相当。在这些患者中，15 名患者出现腹痛，其中 5 名患者出现腹泻 [9]。在约翰霍普金斯医院对 98 名儿童肝移植接受者的回顾性队列研究中，8 名儿童患有 PTLD，20 年内的累计发病率为 8%，2 名患者患有胃肠道 PTLD，在 2 例病例中，肝脏（移植）是主要受累部位 [15]。土耳其的一项为期 16 年的单中心研究纳入了 2001 年至 2017 年期间接受肝移植的 236 名患者，其中 8 例发生 PTLD，其中仅 2 例出现腹泻和腹痛症状[10]。
PTLD 的临床特征变化很大。早期症状可能不具有特异性，例如发烧、不适和体重减轻。淋巴结肿大、慢性腹泻、腹痛以及由于压力效应而导致的继发性表现，例如胃肠道出血或腹部手术导致的肠穿孔，都是实际表现。暴发性 PTLD 是一种罕见疾病，其特征是播散性全身性疾病和感染性休克 [7,8]。我们所有的患者都出现了发烧和胃肠道表现（例如腹泻、腹痛）。尽管我们了解 PTLD 的临床特征，但其最初的非特异性表现可能会产生

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