一例罕见的血小板大小正常的 Wiskott-Aldrich 综合征病例：病例报告
抽象的
Wiskott-Aldrich 综合征是一种罕见的 X 连锁疾病，其特征是微血小板减少症、湿疹和反复感染。它是由 WAS 基因突变引起的。微血小板减少症一直被视为诊断这种罕见疾病的关键标准。然而，在本病例报告中，我们描述了一例血小板大小正常的 Wiskott-Aldrich 综合征病例。
我们报告了一个 9 个月大的马来男孩的病例，他从出生起就出现持续性血小板减少症。出生时的一系列血液检查显示他的血小板大小正常。他的家族史显示他的舅舅中有两名新生儿早期死亡。3 个月大时才出现自发性出血。他最初接受免疫性血小板减少性紫癜治疗，并开始静脉注射免疫球蛋白。他的临床病情恶化和对免疫球蛋白的反应不佳使他怀疑存在不同的潜在病理。WAS 基因的分子分析显示外显子 10 存在错义突变。他的父母拒绝进一步干预，并拒绝了后续的随访预约。
任何男婴若出现早发性血小板减少症，尽管不存在小血小板（Wiskott-Aldrich 综合征的特征），都应考虑诊断为 Wiskott-Aldrich 综合征。
背景
Wiskott-Aldrich 综合征 (WAS) 是一种罕见的 X 连锁疾病，由 Wiskott-Aldrich 综合征基因 (WAS) 突变引起 [1]。每百万男婴中，有 1-10 名患有 WAS [2]。WAS 突变可导致各种不同严重程度的表型。最严重的 WAS 被称为经典 WAS，其特征是血小板减少、反复感染和湿疹三联征，并且患自身免疫性疾病和恶性肿瘤的几率较高。较轻的 WAS 被称为 X 连锁血小板减少症 (XLT)，其特征是血小板减少，但没有或只有轻微的湿疹/免疫缺陷 [1,2]。目前，造血干细胞移植是 WAS 的唯一治愈疗法 [3]。然而，基因疗法最近已成为一种新的治疗形式，并显示出令人鼓舞的结果。有必要对其长期结果和安全性进行进一步研究 [4]。
WAS基因编码Wiskott-Aldrich综合征蛋白（WASp），该蛋白由502个氨基酸组成。WASp是肌动蛋白细胞骨架重排的重要调节剂。WASp在造血细胞中广泛表达，参与各种细胞功能，包括细胞迁移和免疫突触形成[5,6]。
先天性血小板减少和小血小板（大多数患者的平均血小板体积小于 5.0 fL）是诊断 WAS 的关键标准 [7]。在本报告中，我们描述了一个不寻常的 WAS 病例，患者是一名马来男孩，表现为早发性血小板减少症，血小板大小正常。
病例介绍
一名 9 个月大的马来男孩因出生后持续性血小板减少症被转诊接受进一步检查。他出生后因 35 周边缘性早产而被送往新生儿病房。出生第一天（DOL 0）的全血细胞计数显示血小板减少，血小板计数为 43,000/μL，正常平均血小板体积 (MPV) 为 8.4 fL。TORCH 筛查结果（针对弓形虫、其他病毒、风疹、巨细胞病毒和单纯疱疹）为阴性。他因疑似败血症而接受治疗。在我们病房期间，他的血小板计数范围为 25,000/μL 至 68,000/μL。出院后，门诊随访时血小板计数为20,000/μL至30,000/μL，无出血倾向。
我们的患者在 3 个月大时因便血和瘀点（血小板计数为 12,000/μL）入院。静脉输注免疫球蛋白 (IVIG) 后，他的血小板计数上升，并出院。不幸的是，在他随后因鼻出血和便血入院时，即使接受 IVIG 治疗，他的血小板计数也没有改善。这一观察结果和抗血小板抗体检测的阴性结果怀疑存在不同的潜在病理，我们从患者身上采集了血样进行 WAS 基因分析。在进行分子工作之前，我们从他的父母那里获得了基因检测的知情同意。此外，我们还进行了淋巴细胞免疫表型分析并量化了他的免疫球蛋白水平。
本例患者是兄弟姐妹中唯一的男性，父母非近亲结婚，两个舅舅在婴儿期（1个月和7个月时）因不明原因死亡，均未接受WAS检查。本例患者的突变分析显示WAS基因第10外显子发生c.1264G>T突变，导致第422位氨基酸由丙氨酸变为丝氨酸。患者母亲的序列分析显示其为携带者，序列分析结果见图1。
图 1
健康正常对照、母亲和患者的 DNA 序列色谱图。患者体内存在 G>T 突变，导致第 422 个氨基酸从丙氨酸变为丝氨酸
淋巴细胞免疫表型显示总 T 淋巴细胞升高至 3785 × 106/L（年龄正常范围 1700-3600 × 106/L），CD8 计数为 1621 × 106/L（年龄正常范围 800-1200 × 106/L），CD4 计数低至 1356 × 106/L（年龄正常范围 1700-2800 × 106/L），B 淋巴细胞和自然杀伤细胞浓度正常。就免疫球蛋白定量而言，他的 IgG（1149 mg/dL，年龄正常范围 400-900 mg/dL）升高，IgA（268 mg/dL，年龄正常范围 20-60 mg/dL）升高，IgM（126 mg/dL，年龄正常范围 35-75 mg/dL）升高，IgE（150 ku/L，年龄正常范围 2.6±10 ku/L）升高。
我们的病人在 10 个月大时病情恶化。他开始出现严重的呕血，需要输血小板和红细胞。还发现肝脾肿大进行性加重，怀疑 WAS 发生恶性转化。医生建议进行骨髓穿刺，但他的父母拒绝进一步治疗，并拒绝了后续预约。
讨论
在本报告中，我们描述了一名患有 WAS 的患者，该患者出生时偶然发现血小板减少症。本报告中不寻常的特点是，尽管患有血小板减少症（WAS 的特征），但患者的血小板大小正常。很少有报告描述血小板大小正常的 WAS 病例。在之前发表的一份病例报告中，Pate 等人描述了一名患有血小板减少症但血小板大小正常的男孩的病例。通过流式细胞术评估 WASp 的表达表明，与健康对照者相比，他的表达降低。WAS 基因的分子分析显示外显子 9 中存在 c.862A>T 突变 [8]。在一份较新的病例报告中，Mantadaki 等人描述了三例病例：一对双胞胎在外显子 9 处发生 c.854_855insA 突变，一名患者在外显子 7 处发生 c.743_743+1delAG 突变。在这三例病例中，WASp 表达均未检测到 [9]。我们的患者在外显子 10 处出现了新的 c.1264G>T 突变。我们报告的局限性在于缺乏有关 WASp 表达的数据。
WAS 的血小板减少症临床表现多种多样。在一项涉及 154 名 WAS 患者的研究中，最常见的出血表现是瘀点或紫癜，78% 的患者出现此类症状 [10]。我们的患者出现胃肠道出血，但只有 28% 的病例出现 [10]。脾切除术和 IVIG 已被证实可提高 WAS/XLT 患者的血小板计数 [11–13]。对于我们的患者，单用 IVIG 不足以提高其血小板计数。脾切除术本可作为本病例的支持治疗，但由于患者的血小板计数持续很低（<50,000/μL），因此未考虑该手术。
WAS 评分系统用于根据疾病严重程度对患者进行分类 [14]。1 分表示患者仅有血小板减少症，2 分表示患者有血小板减少症，同时伴有轻度/短暂性湿疹或轻微感染。1 分和 2 分的患者被指定为患有 XLT。那些尽管接受了最佳治疗，但仍患有难治性湿疹和复发性感染的患者可获得 3 分（轻度 WAS）或 4 分（重度 WAS）。无论原始评分如何，患有自身免疫性疾病或恶性肿瘤的患者都可获得 5 分。使用该系统，我们的患者的评分为 1，表明是较轻的 XLT 变体。
Albert 等人研究了 173 例 X

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