具有线粒体脑病、乳酸性酸中毒和中风样发作 (MELAS) 典型临床特征但没有明显遗传原因的患者：病例报告
抽象的
目前有 23 个错义点突变和一个 4 个碱基对缺失，涉及与线粒体脑病、乳酸性酸中毒和中风样发作 (MELAS) 相关的不同线粒体基因。患有 MELAS 的阿拉伯患者的线粒体 DNA 突变谱在很大程度上是未知的。
对一名表现出 MELAS 临床特征的 34 岁沙特女性进行了标准临床检查。对新鲜冷冻的肌肉组织进行酶组织化学分析。从她的白细胞和肌肉组织中提取 DNA，并对整个线粒体基因组进行碱基替换突变和缺失筛查。此外，我们还筛查了聚合酶 gamma-1 核基因的突变。患者最常见的 m.3243 A>G MELAS 突变呈阴性。对整个线粒体基因组进行测序未发现任何已知或潜在的致病序列变化。聚合酶 gamma-1 基因也没有突变。
本文描述的临床表现与 MELAS 或线粒体中风样事件患者的临床表现非常吻合，但未发现已知基因（线粒体 DNA 和聚合酶 gamma-1 基因）突变。我们报告的病例具有 MELAS 的典型临床特征，但没有明显的遗传原因。
介绍
线粒体脑病、乳酸性酸中毒和中风样发作 (MELAS) 是一种线粒体疾病，通常与癫痫发作和/或痴呆有关，并伴有脑脊液 (CSF) 乳酸水平升高。它是最常见的母系遗传线粒体疾病，线粒体 DNA (mtDNA) 基因的 MTTL1tRNALeu(UUR) 3243 位发生 A>G 突变，导致 80% 以上的病例 [1]。目前，已有 23 个错义点突变和一个 4 个碱基对 (bp) 缺失跨越不同的线粒体基因，这些基因先前已被报道与 MELAS 有关（MITOMAP：http://www.mitomap.org）。阿拉伯 MELAS 患者的线粒体DNA突变谱在很大程度上是未知的，尽管一项研究报告了一名具有典型 MELAS 临床特征的沙特男孩的新型 MTTL2 基因突变 [2]，这突显出一些符合 MELAS 传统临床标准的 MELAS 患者可能对该人群中最常见的 m.3243A>G 突变呈阴性。在这种情况下，应对患者进行继发性线粒体DNA变化筛查，例如多个线粒体DNA缺失和线粒体DNA聚合酶γ (POLG1)核基因突变。POLG1基因突变与一名 MELAS 患者有关 [3]。在本研究中，我们描述了一名女性患者：i) 具有典型的 MELAS 临床特征；ii) 缺乏 MELAS m.3243A>G 常见突变或任何其他明显的线粒体DNA点突变；iii) 缺乏任何POLG1突变。
病例介绍
我们调查了一名 34 岁沙特女性的病例，她的临床症状提示患有 MELAS。她其他方面都很正常，能够完成大学学业，开始从事教师工作，并在 22 岁时结婚。她一直很健康，直到 24 岁才开始出现全身性强直阵挛性癫痫，这些癫痫通过抗癫痫药物成功控制。她在 27 岁时失明，然后失聪，32 岁时出现右侧无力。33 岁时，她因腹痛和压痛、肠鸣音减弱、呕吐、脱水和低钾血症入院。这些症状高度提示假性肠梗阻，保守治疗后有所改善。她报告没有类似疾病的家族史，她的父母也证实了这一点。她体重过轻，体重在 33 至 34.5 公斤之间，身高 152 厘米。她的血清乳酸升高至 3.8 mM（正常值 < 2 mM），脑脊液乳酸升高至 4.5 mM。
最初的检查显示左枕叶梗塞，随后视力和听力逐渐下降。她用拉莫三嗪控制了 18 个月的癫痫发作，但随后逐渐停药。随后，她出现了急性视力丧失、全身强直阵挛性癫痫发作和癫痫持续状态，并因吸入性肺炎而复杂化，因此她需要进入重症监护病房 (ICU)。她的一般状况迅速恶化，需要呼吸机支持和胃造口管喂食。她在 ICU 住了大约 2 个月，在此期间她变得非常虚弱、痉挛、哑、聋和盲。角膜反射存在，呕吐反射消失。
计算机断层扫描 (CT) 脑部扫描显示双侧基底神经节钙化和轻度小脑萎缩（图 1a）。她的轴向 T2 脑部磁共振成像 (MRI) 扫描显示左侧颞顶枕部缺血性病变（图 1b），该病变超出了左侧大脑中动脉的典型血管区域（图 1c）。磁共振波谱 (MRS) 显示在 1.3 ppm 时 J 耦合现象反转，表明存在乳酸峰（图 1d）。
图 1
（a）计算机断层脑扫描显示双侧基底神经节钙化；小脑显示出明显的叶状结构，表明小脑轻度萎缩。 （b）轴向 T2 脑磁共振图像扫描显示左侧颞顶枕部缺血性病变。 （c）轴向 T2 脑磁共振图像扫描显示顶颞区延伸至枕叶，同时显示右侧枕叶病变。 （d）磁共振波谱显示在 1.3 ppm 时 J 耦合现象发生反转，表明出现乳酸峰。
患者同意进行肌肉活检，并对其进行了酶组织化学分析，如前所述[4]。改良的Gomori三色染色显示粗糙的红色纤维（图2a），细胞色素氧化酶（COX）染色显示异常的褐色染色积聚，表明线粒体积聚（图2b）。琥珀酸脱氢酶（SDH）染色显示血管线粒体中存在少量粗糙的蓝色纤维和强烈染色，这是MELAS病例中常见的特征（图2c）。
图 2
(a) 改良的 Gomori 三色染色显示多条参差不齐的红色纤维（箭头）。(b) 细胞色素氧化酶染色显示 1 型浅染色和 II 型纤维、较暗的纤维以及一些具有异常线粒体聚集的纤维（箭头）。请注意细胞色素氧化酶阴性纤维，通常见于线粒体脑病、乳酸性酸中毒和中风样发作 (MELAS)。(c) 琥珀酸脱氢酶染色显示血管线粒体中存在一些参差不齐的蓝色纤维和强烈染色（箭头）。(d) 电子显微镜显示线粒体异常聚集，包括副结晶内含物（箭头）、嗜锇内含物（大箭头）和线粒体空泡（小箭头）。
电子显微镜显示线粒体异常聚集，包括副结晶内含物、嗜锇内含物和线粒体空泡（图 2d）。虽然无法分析肌肉中的呼吸链酶，但我们决定根据观察到的线粒体组织化学变化来寻找潜在的遗传缺陷，这些变化可诊断出潜在的线粒体 DNA 遗传异常。
骨骼肌 DNA 用于确定整个 mtDNA 编码区的序列，但我们未检测到任何已报告的病理或潜在病理序列变化。
最近发现，编码线粒

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