一例罕见头静脉内上皮样血管内皮瘤手术及术后放射治疗：病例报告及文献综述
抽象的
上皮样血管内皮瘤 (EHE) 是一种罕见的中度恶性内皮肿瘤。文献中描述了少量原发性血管内皮瘤病例。手术是首选治疗方法，但在特殊情况下也应考虑放射疗法和化疗。
我们介绍的病例是一名 44 岁的白人女性，患有头静脉 EHE，通过手术完全切除肿块和术后局部放射治疗进行治疗。经过 5 年的随访，我们的患者仍然活着，没有局部或远处复发的迹象，也没有迟发性放射相关影响。
当肿瘤边缘较近或无法评估或存在高风险特征时，术后放射治疗可能发挥作用。
介绍
上皮样血管内皮瘤 (EHE) 是一种罕见的内皮肿瘤，其行为介于良性血管瘤和恶性血管肉瘤之间。它可以发生在软组织、骨骼和内脏器官中，也可以是血管的原发性肿瘤。大约一半的 EHE 是原发性血管肿瘤。鉴别诊断通常很困难，但最近的诊断工具（如免疫组织化学和突变研究）可用于正确表征。手术是首选治疗方法，但如果具有高风险特征或无法完全切除，则应考虑放射治疗等辅助治疗。尽管化疗和抗血管生成药物有时很有希望，但它们的作用尚不明确。我们报告了一例 44 岁女性头静脉内 EHE 病例，该病例通过手术和术后放射治疗 (RT) 治疗。
病例介绍
一名 44 岁的白人女性，左臂肘前窝处出现一个柔软、无痛、无搏动且逐渐增大的肿块。初步超声 (US) 扫描显示头静脉沿线有一个低回声实性病变，随后的手臂磁共振成像 (MRI) 证实了一个 2×1 厘米的肿块，沿静脉有低强度 T1 信号和弱高强度 T2 信号，提示为肉芽肿（图 1）。体格检查时，肿块可移动且无痛；我们的患者没有出现左臂反射改变或静脉淤滞的迹象。我们的患者随后接受了肿瘤切除手术。组织学证实了静脉 EHE 的诊断，其定义为“具有中等局部复发或转移潜力的低度恶性肿瘤”。不幸的是，手术切缘在显微镜下受累，所以我们的患者接受了第二次手术：切除一段 2 厘米长的头静脉和一块菱形皮肤，并用移植物替换。最终的组织病理学报告证实了 EHE 的微观残留病灶，并有游离手术切缘。我们的患者没有表现出任何与手术相关的左臂功能障碍。术后超声检查和 MRI 扫描未显示任何残留肿块，而全身正电子发射断层扫描-计算机断层扫描 (PET-CT) 未显示任何转移到区域淋巴结或远处部位的转移性疾病。我们的患者随后被转诊至我们的放射肿瘤科。考虑到第二份手术标本中存在微观病灶，并且病理学家强调局部复发的可能性很大，我们的患者在最后一次手术 4 个月后接受了放射治疗。在单个 6×6 厘米的视野中，共给予 27 次 54Gy 的总剂量。使用了 8MeV 电子束。仅记录了受照射皮肤的轻微急性红斑作为急性毒性。在随访期间，我们的患者每 6 个月接受一次左臂 MRI 或超声扫描，每年接受一次胸部计算机断层扫描 (CT) 和肝脏超声扫描。完成放射治疗五年后，我们的患者仍然活着，没有复发或转移性疾病的迹象。她表现出放射治疗肿瘤学组 (RTOG) 1 级受照射皮肤晚期毒性（色素沉着变化）。
图 1
头静脉被一个 2×1cm 的肿块占据，具有弱高强度的 T2 信号（T2W TSI SPIR 图像）。
讨论
血管内皮瘤（HE）是一种血管肿瘤，其生物学行为介于良性血管瘤和高度恶性的血管肉瘤之间。它有转移或复发的可能性，尽管发生率低于经典血管肉瘤。
在最新的世界卫生组织 (WHO) 软组织肉瘤分类 [1] 中，HE 被归类为软组织和骨血管肿瘤。软组织 HE 分为五种亚型：卡波西样 HE（属于中度局部侵袭性组）、网状 HE、复合型 HE、假肌源性 HE（属于中度转移性罕见组）和上皮样 HE，后者被归类为恶性肿瘤。
假肌源性（上皮样肉瘤样）HE 是本分类中第一个引入的亚型。它通常发生在四肢的年轻男性中，表现为多发性结节。梭形细胞的特点是 t(7;19) 易位 [2]。
卡波西样 HE 是一种局部侵袭性肿瘤，可累及儿童和青少年的浅表或深层软组织；它具有毛细血管瘤和卡波西肉瘤的共同特征，即多个边界不清的实体结节，由小毛细血管和排列成肾小球状的内皮细胞实体小叶混合而成 [3]。它通常与消耗性凝血病（Kasabach-Merritt 综合征）和淋巴管瘤病有关 [4]。
网状 HE 最常发生在青年人的四肢，表现为缓慢生长的单个皮肤斑块或皮下结节，其微观特征为相互连接的树枝状血管排列成网状，细胞异形性极小 [5]。其局部复发率高，但转移潜能低 [6]。
“复合型 HE”是指局部侵袭性的低度恶性血管肿瘤，表现为良性、低度恶性和高度恶性血管成分的不同组合 [7]。
上皮样血管内皮瘤 (EHE) 可能是最具侵袭性的组织学亚型。它起源于内皮，最常发生在男女成人中，但也可能罕见地影响儿童 [8]。Weiss 和 Enziger [9] 在回顾了 14 名患者后首次将其描述为良性血管瘤和高级别血管肉瘤之间的中间体。Makhloufet 等人报告了 137 例肝脏 EHE 病例，这是规模最大的系列病例 [10]。
组织病理学评估是诊断该肿瘤的关键。活检和免疫组织化学检测对于明确诊断和区分 EHE 与其他组织学类型（如癌、感染性病变、转移性腺癌（如肾细胞癌）、尤文氏肉瘤、毛细血管扩张性骨肉瘤、淋巴瘤或多发性骨髓瘤（浆细胞瘤）、血管瘤、上皮样血管内皮瘤和血管肉瘤）至关重要 [11,12]。Corrinet al. 首次根据在一种以前称为“血管内支气管肺泡肿瘤”的肺肿瘤中发现 Weibel-Palade 小体而确定了这些肿瘤的血管生成性质 [13]。
显微镜下，EHE 产生典型的致密粘液软骨样或粘液透明基质，内皮细胞嵌入其中，排列成短串或巢状 [14]。内皮细胞呈多边形、圆形或偶尔呈梭形。通常，有丝分裂活动不频繁，细胞核均匀，但约三分之一的 EHE 可呈现间变性特征，具有高核级、坏死和高有丝分裂活动。由于其组织学特征多变，鉴别诊断可能很困难。免疫组织化学是一种有用的工具：EHE 显示典型的内皮表型，以对 CD31、CD34 和 von Willebrand 因子呈阳性为特征，偶尔对细胞角蛋白呈阳性 [15]。最近，一些研究提出了血管分化的新标志物。例如，核 Fli-1 是一种在内皮细胞以及 T 细胞和巨核细胞中表达的蛋白质，在 13 例 EHE 系列病例中 100% 被检测到，并且显示出比 CD34 更好的敏感性和比 CD31 更好的特异性 [16]。Podoplanin 是一种跨膜粘蛋白，在淋巴管内皮细胞、肺泡 I 型细胞、成骨细胞和腹膜间皮细胞中表达，但在正常血管内皮细胞中不表达，是区分 EHE 与非血管肿瘤的有用标志物 [17,18]。FKBP12 抑制 Ca2+ 和钙调蛋白依赖性钙调磷酸酶功能，调节 B 细胞和 T 细胞反应，在低级别和高级别血管肿瘤中均有表达，在 EHE 的高分化区域中有表达 [19]。包括 FKBP12 与 CD34 和 CD31 组合的免疫组织化学组合 [20] 对血管内皮瘤的诊断敏感性可达 93%。
最近，在大多数 EHE 中都发现了复发性易位 t(1;3)(p36.23;q25.1)，导致 1p36.23 上的 CAMTA1 与 3q25.1 上的 WWTR1 融合，即使发生在不同的部位和恶性程度 [21,22]；这种易位尚未在其他病理中检测到，例如上皮样血管瘤、上皮样血管肉瘤或假肌源性（上皮样肉瘤样）HE，这些病理通常与 EHE 相似，使诊断更加困难。继发于 TFE3 基因重排和与 YAP1 的常见融合的另一种复发性致癌激活似乎是发生在年轻成人中的一种独特的 EHE 亚群，临床病程缓慢，但转移倾向高 [23]。对这些融合进行荧光原位杂交 (FISH) 或 RT-PCR 分析可能是困难诊断中有用的分子诊断工具。
EHE 的病因尚不清楚；然而，有研究表明血管肉瘤的诱因包括放射、失功能性动静脉瘘、异物、颈动脉内膜切除术和血管内假体[24]。
Mentzelet 等人回顾了 30 例上皮样 EHE 患者，发现虽然这种肿瘤在组织学上恶性程度较低，但 20% 至 30% 的患者会发生转移，总体而言，EHE 的死亡风险高达 17%；因此，作者建议应将其视为完全恶性的血管肿瘤，而不是边缘性血管肿瘤 [25]。大约 10% 至 15% 的骨性 EHE 病例 [12] 在相对较长的潜伏期后会出现局部复发。一半的转移发生在局部淋巴结或肺部 [26]，因此建议在随访中定期对区域淋巴结和肺部进行 CT 扫描。然而，发生转移的患者可以通过手术治疗并长期存活：只有 20% 的患者在 5 年后死于该病 [27]，因为一半的转移灶位于区域淋巴结，可以通过局部手术切除轻松控制 [28]。尽管 EHE 的预后往往不稳定且难以预测，但其预后仍优于经典血管肉瘤。
Deyrupet 等分析了 49 名 EHE 患者，试图找出一种分层死亡风险的方法。在单变量和多变量分析中，有丝分裂活动和大小的增加与死亡率的升高显著相关，而肿瘤部位、细胞异形性、坏死的存在和肿瘤梭形并不重要。作者得出结论，有丝分裂活动高（每 50 个高倍视野 >3 个有丝分裂图）的大肿瘤（>3cm）预后最差，5 年疾病特异性生存率为 59%，转移风险增加（高达 25%）[8]。
临床表现各不相同，取决于肿瘤的大小和位置。EHE 通常无症状，尤其是当其影响到肺或肝等内脏器官时。非特异性相关症状可能包括疲劳、厌食、恶心或运动耐受性差 [29]。当浅表血管受累时，EHE 可能表现为疼痛性软肿块。
放射学评估是识别 EHE 的首选方法。所用的成像技术（MRI、CT、US）取决于肿瘤的原发部位。最近有报道称，该肿瘤对 18-F-氟脱氧葡萄糖 (FDG) 的摄取增加 [30]。
EHE 可以影响任何部位的所有血管组织，但最常涉及浅表或深层软组织、骨骼 [31,32] 和内脏器官，特别是肝脏 [33] 和肺 [34,35]。几乎所有部位均已报道 EHE 病例，如皮肤 [36,37]、中枢神经系统 [38-40]、脑膜 [41]、嘴唇 [42]、牙龈 [43,44]、中耳 [45]、甲状腺 [46]、唾液腺 [47]、鼻旁窦 [48,49]、乳腺 [50]、胸膜 [51-53]、淋巴结 [54]、纵隔 [55,56]、心脏 [57-61]、腹膜后 [62]、回肠 [63-65]、腹膜 [66]、睾丸 [67]、膀胱 [68,69]、阴茎 [70]、外阴 [71] 等。10% 的病例为多灶性 [72]。
死亡率因原发肿瘤部位而异：软组织 EHE 的死亡率为 13%，骨 EHE 的死亡率为 31%，肝脏 EHE 的死亡率为 43%[10]，肺部 EHE 的死亡率为 65%[14]。
原发性血管性 EHE 约占已报告病例的 50%。它们起源于血管 [73]，通常是小到中等大小的静脉，例如股静脉、髂静脉或颈静脉，但也有较大的血管结构，例如主动脉或腔静脉。少数病例起源于中到小型外周血管。血管内亚型极为罕见 [74]。
通常，EHE 在临床上表现为周围血管附近的无痛性弹性软肿块，引起深静脉闭塞的症状和体征，包括四肢水肿、虚弱和缺血以及上腔静脉综合征。在显微镜下，它们与血管有关，通常是中等大小的静脉 [29]，首先显示受影响血管的扩张，然后受累周围软组织，具有离心性增生模式。早期通常很难做出正确诊断。部分原因是它们极为罕见，也是因为它们的影像学特征非特异性，类似于炎症或动脉粥样硬化病变 [24]。超声检查可用于确定这些肿块的形态和血管化并评估血流，通常显示管腔内缺陷和改变的流动模式、塑性丧失和速度增加 [75]。另一方面，MRI 除了形态学特征外，还能提供周围软组织和裂隙面受累情况的额外信息 [27]。然而，确诊放射学诊断通常很困难，只有组织学诊断才能得出结论。
文献中已描述了 43 例关于静脉和动脉（主动脉除外）原发性血管 EHE 的病例报告（表 1）。受累血管包括胸主动脉[76,77]、主动脉髂段[78]、桡动脉[27]、下腔静脉[79-81]、上腔静脉[82-86]、无名静脉[55,87-91]、奇静脉[92-94]、股静脉[73,74,78,94-98]、股动脉[99]、髂静脉[28,100,101]、颈内动脉[24]、腋静脉[102]、肱静脉[103]或动脉[104-107]、腘动脉[108]、肺动脉[109]、枕动脉[110]、颞动脉[111]、脑膜动脉[112]和指动脉[113]。发病年龄从 11 岁到 79 岁不等（平均 39 岁），男女分布几乎相等，女性略多（59% vs. 41%）。肿块直径不等，从 0.5 厘米到 11 厘米不等。几乎所有患者均接受了血管性 EHE 手术切除；其中四例切除不完整，有肉眼可见的残留肿块或微观阳性边缘。治疗后，对患者进行随访（2 至 108 个月）。六例患者（14%）出现远处转移，尤其是肝脏和肺转移，即使这种情况在进行转移灶切除术时并不总是影响总体生存率。三例患者（7%）出现局部复发，通常发生在手术切除不完整治疗的病例中；复发总是通过第二次手术治疗。仅五例患者进行了术后放疗，三例患者进行了化疗。
EHE 的治疗方案包括手术、放疗和化疗；也已使用抗血管生成药物等新疗法。EHE 自发消退的病例很少 [114]。
如果可行，手术切除游离切缘是治疗 EHE 的首选方法。例如，部分肝切除术 [115] 或原位肝移植 [116] 是原发性肝脏肿瘤的首选治疗方法。曾报道过供血血管栓塞可导致血管肿瘤自发消退 [117]。如果可行，还建议对原发性骨 EHE 进行广泛切除。术前对受累椎骨进行选择性栓塞可能有助于减少术中失血量 [118]。手术也是治疗原发性血管 EHE 的主要方法。当需要重建血管时，可以使用假体或自体间置移植物进行置换 [100]。肿瘤的完全局部切除（无论是否进行局部淋巴结清扫）与长期生存率有关。
少数患者接受过化疗，通常是在转移性情况下，但结果并不总是令人鼓舞，EHE 对化疗的反应似乎很低。转移性 EHE 的主要化疗药物是阿霉素和氟尿嘧啶。使用长春新碱、阿霉素、异环磷酰胺、依托泊苷和环磷酰胺组合的强化方案已显示反应率增加，但总体生存率没有优势 [10]。聚乙二醇化脂质体制剂中的阿霉素似乎可产生更好的反应 [119] 并降低心脏毒性的风险 [120]。
由于 EHE 源自内皮且对干扰素 (IFN) α 疗法反应良好 [121,122]，最近的治疗方法集中于使用抗血管生成药物 [123]。贝伐单抗是一种针对血管内皮生长因子的人源化单克隆抗体，似乎是转移性或局部晚期血管肉瘤和上皮样血管内皮瘤的有效且耐受性良好的治疗方法 [124,125]。沙利度胺 [126,127]、来那度胺 [128] 和恩度 [129] 被认为具有免疫调节和抗血管生成特性；它们似乎也可用于 EHE 的全身治疗。索拉非尼 [130] 也提供了令人鼓舞的益处证据。
选择性放射性核素治疗采用动脉内注射钇(Y)-90微球[131]，常用于治疗无法切除的肝转移瘤和原发性肝肿瘤，且效果良好，在无法切除的肝脏EHE中已显示出一些效果。
考虑到 EHE 局部复发率高且放射敏感性中等，放射治疗已被用于部分高危病例的辅助治疗，并取得了良好的效果。数十年来，涉及骨骼系统的血管瘤一直通过局部放射治疗得到有效治疗，并取得了良好的长期局部控制率 [132]，即使放射治疗被用作唯一治疗选择，例如在手术无法到达的部位的情况下 [133]。
Scott 等人 [134] 用辅助或单独放疗治疗了 14 名骨 EHE 患者。仅接受放疗治疗的患者所接受的中位剂量为 54Gy，接受手术治疗的患者所接受的中位剂量为 62.2Gy，每日一次（1.5 至 2Gy）或每日两次（1.2Gy）。在 10.3 年的中位随访期内，5 年局部控制率、病因特异性生存率和总体生存率分别为 100%、86% 和 79%。未记录到 G1 以上晚期毒性的病例，这表明放疗是治疗这种疾病的一种高效选择。Yinet 等人 [135] 描述了一例颈椎 EHE 患者，在 43 天内仅接受 32 次 55Gy 的放疗，使用 6MV 光子三野计划，患者完全缓解。未记录到严重副作用，但作者强调了二次恶性肿瘤的风险。当将放疗作为辅助治疗时，如在无法完全手术切除的情况下 [137,138]，放疗也可有效获得长期局部控制。目前尚无关于手术和放疗之间直接比较的报道；然而，当将高剂量放疗用作脊柱 EHE 的主要或辅助治疗时，似乎可以治愈 EHE [139,140]。虽然再次切除是术后 EHE 病例的首选治疗方法，但放疗作为挽救治疗时也显示出疗效，如 Drazinet 等人描述的乳突 EHE 病例；复发时给予的总剂量为 59.4Gy，分 33 次进行。患者在手术后 8 年内没有患病 [48]。
放射治疗在原发性血管性 EHE 中的作用尚未确定。可用的数据很少，很难总结出何时进行这种治疗的指导方针，即术前、术后、不完全切除的情况下，还是仅在肿瘤进展时进行。Hampers 和 Tomaino 描述了一名 EHE 患者的病例，该患者表现为浅表掌浅弓和第三指总动脉的动脉瘤 [113]。由于外科医生和病理学家无法确认无瘤边缘，因此病变被完全手术切除，患者术后接受了手部局部放射治疗；剂量和分割大小未指定。在 1 年的随访评估中，患者没有局部或远处复发。Muñozet al. 描述了一例髂外静脉 EHE 伴淋巴结转移的病例，通过手术和局部放射治疗 [100]。不幸的是，报告中没有指定剂量和体积。患者在 8 年的随访中仍然活着，没有局部复发。 Toursarkissianet 等人描述了一例源自无名静脉的 EHE，该病例通过手术和放射治疗得到治疗。患者在 4.5 年的随访中仍然存活，没有局部复发的迹象 [90]。根据 Harriset 等人的经验，一名 32 岁男性的外髂静脉 EHE 伴有淋巴结受累，因显微镜下可见肿瘤灶延伸至切除边缘，因此接受了手术和辅助放疗治疗。总剂量为 66Gy，患者在 12 个月后没有复发 [28]。
结论
原发性血管性 EHE 很少见，全球文献中的出版物几乎都是病例报告。原发性血管性 EHE 可能发生在每个年龄组。如果可行，手术是首选治疗方法。化疗通常用于转移性疾病，但结果不明确。此处报告的病例表明，在肿瘤边缘接近或无法评估或具有高风险特征的情况下，术后放射治疗可能有用。不幸的是，EHE 行为通常仍然无法预测，并且与显微镜发现无关。
同意
已获得患者书面知情同意，同意发表本病例报告及任何随附图片。本期刊主编可查阅书面同意书副本。
缩写
计算机断层扫描
上皮样血管内皮瘤
18-F-氟脱氧葡萄糖
荧光原位杂交
血管内皮瘤
干扰素
磁共振成像
正电子发射断层扫描-计算机断层扫描
放射治疗
超声波检查
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